新药药理学：第五章新药药效学研究.ppt

第五章 新药药效学研究,药理学是研究药物与机体或病原体相互作用的规律和原理的学科，包括 药效动力学和药代动力学 药效动力学是研究药物对机体的作用及作用机制 药代动力学是反映药物在机体内的生物转化规律,掌握药物在体内的 作用部位、有效浓度、持续时间、代谢特征 对于指导临床选择合适的 适应证、剂量、给药途径及剂型，避免和减少毒副作用等具有重要的理论和实践意义 因此，药理学是基础医学、药学和临床医学研究的纽带和桥梁何谓“新药” 何谓“药效学” 为何研究“新药药效学”,?,新药,按照我国药品管理法规定，“新药”是指未在中国市场销售的药品 其中包括以往没有作为药用过的化学物质.,药效学,新药药效学的研究内容主要是发现新药和评价新药 药效学是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系,新药药效学的研究内容,发现新药和评价新药 发现新药是根据实验药物的来源(化学和生物合成思路、天然产物药用记载等)，运用各种技术手段，充分了解未知化合物的药理作用及特点 评价新药则是经过科学、严密、客观的实验设计，评价有效化合物的优势和不足，尤其是与已上市的、公认的有效药物的比较，从而决定取舍,新药药效学研究目的,确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效； 确定新药的作用强度； 阐明新药的作用部位和机制； 发现预期用于临床以外的广泛药理作用。

新药审批办法,第一条根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施办法的规定，为规范新药的研制，加强新药的审批管理，制定本办法 第二条新药系指我国未生产过的药品已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理 第三条国家药品监督管理局主管全国新药审批工作新药经国家药品监督管理局批准后方可进行临床研究或生产上市 第四条凡在中华人民共和国境内进行新药研究、生产、经营、使用、检验、监督及审批管理的单位或个人，都必须遵守本办法 第五条国家鼓励研究创制新药新药的分类,中药 化学药品 生物制品,第一节 药效学研究的基本概念,一、药物作用的基本类型 二、药物作用的选择性 三、药物作用的量效关系 四、药物的治疗作用与不良反应 五、药物的作用机制,自学,第二节 新药药效学,临床前药理学评价,药效学,一般药理学,药代动力学,药理学作用机制,一、主要药效学,研究目的及意义,主要药效学研究是评价新药用于临床预防、诊断、治疗作用有关的主要药理作用 在评价新药主要疗效的过程中，通过与已知药的比较，可逐步了解药物的作用特点，优选出靶点明确、作用强而新颖的化合物一、主要药效学,分类,按照“新药药效学研究技术指导原则”可将药效学研究主要分为17个系统94个类别。

见表51),一、主要药效学,技术要求,1.研究方法 新药的主要药效学应在体、内外两种以上实验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常或病理动物模型动物模型的建立原则,病理模型应能反映临床疾病的病理、生理过程 难以建立相应的模型,尽量贴近人体的发病机制，采用相近的模型和方法进行研究 尽量选择国内外公认的实验模型实验动物的选择 实验动物的定义：实验动物是指以实验研究为目的，在一定的环境条件控制下，经过培养驯化，具有明确的生物学特性和清楚的遗传和微生物背景的动物实验动物基本概念,动物可分为野生动物、经济动物和实验动物等 实验动物（laboratory animal）是指经人工饲育、对其携带的微生物实行控制、遗传背景明确或者来源清楚的，用于科研、教学、生产、检定等实验的动物 实验用动物（ animals for research ） ：有时考虑这些动物对某些受试物的敏感性或操作技术上的需求，有些动物如家禽、家畜及部分野生动物，也被用于实验，此些动物不能完全达到实验动物的标准，称为实验用动物选择实验动物的基本原则,选择与人体结构、机能、代谢及疾病特征相似的动物 选用结构简单又能反映研究指标的动物 选择适龄的实验动物 选择易获得、经济、易饲养管理的标准化动物 3R原则： Reduction(减少) Replacement(替代) Refinement(优化),近交系动物 （inbred animal）,近交系动物是指杂种动物经过相当于20代全同胞兄妹单线连续繁殖，各条染色体上的基因趋于纯合，品系内个体差异趋于零。

个体之间极为一致，对实验反应一致，实验数据标准差较小，在实验中实验组和对照组都只需少量的动物 隐性基因纯合性状得以暴露，可以获得大量先天性畸形及先天性疾病的动物模型，如糖尿病、高血压等这些动物家系清楚，取材方便，是进行基因连锁分析、遗传学、生理学和胚胎生物学研究的理想实验材料封闭群动物(closed colony),又称远交群(outbred stock)是一个长时期与外界隔离，雌雄个体之间能够随机交配的动物群其遗传组成比较接近于自然状态下的动物群体结构 避免了近交衰退的出现，具有繁殖率高，疾病抵抗力、生育力强 群内个体间而言，因其有杂合性，个体间的重复性和一致性不如近交系动物好 封闭群动物一般适用于药物筛选、毒理安全试验和教学使用遗传背景,实验动物必须是遗传背景明确的品系动物 近交系：遗传均质性保证了实验反应的稳定性； 封闭群：较好地代表自然群体的遗传特性； F1杂交群：兼有近交系和封闭群的特点； 突变动物：往往具有某些鲜明的人类疾病模型特征实验动物等级,GB14922-2001实验动物微生物学和寄生虫学监测等级 一级 普通动物(conventional animal) 不携带主要人兽共患病原和动物烈性传染病的病原。

一般为教学示范用 二级 清洁动物(clean animal)除一级动物应排除的病原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原 三级 无特殊病原体动物(specific pathogen free animal，SPF)除一、二级动物应排除的病原外,不携带主要潜在感染或条件致病和对科学实验有干扰的病原国际标准实验动物 四级 无菌动物(germ free animal)无可检出的一切生命体包括悉生动物小鼠（Mouse， Mus. Musculus）,生物学特性 小鼠对外界环境的改变反应敏感，强光或噪声可致哺乳母鼠食仔； 夜间活跃，其进食、交配、分娩多发生在夜间； 啮齿类动物，有啃咬习惯； 群居动物，群饲生长发育也快性成熟的雄鼠放在一起易发生互斗饲养管理和繁育要点,喂颗粒性饲料，饲料中蛋白质含量应达20-25%喂水、加料次周撮入量：成熟时饲料4-6g/天/只，水约6ml 哺乳期雌鼠可加葵花籽，生产鼠还可加大麦芽和鸡蛋软料 垫料以杉树木屑为佳，用前要高压灭菌和消毒 记录表格，做好常规记录常用小鼠品系近交系,C57BL/6,BALB/c,DBA,129,C3H,突变系小鼠,SCID小鼠,裸小鼠,封闭群小鼠,KM,NIH,昆明小鼠,长爪沙鼠（蒙古沙土鼠）,小鼠在生物医学中的选择应用,在生物医学领域中，小鼠因其自身的特点，是用途最广泛、使用量最大的哺乳类实验动物。

药物学研究和毒性试验 小鼠广泛用于药品的毒性试验及三致(致畸、致癌、致突变)试验 1.药物筛选试验,小鼠常用于药物对疾病疗效筛选试验,如抗肿瘤药物,抗结核药物,抗疟疾药物等的筛选；,不宜采用小鼠制作动物模型的实验研究,研究体温变化的试验：因为小鼠体温变化不稳定 慢性支气管炎的试验：因为小鼠气管及支气管腺不发达 催吐试验：因为小鼠无呕吐反应 动脉粥样硬化试验：因为小鼠不形成动脉粥样硬化大鼠（rat，Rattus norvegicus ）,生物学特征 啮齿类动物，夜间活跃 对外界环境的改变反应敏感，嗅觉灵敏，易引发呼吸道疾病； 对湿度要求高； 群居动物； 对维生素和氨基酸缺乏敏感； 不能呕吐； 汗腺在爪垫，不发达，尾巴是散热器官,Sprague Dawley rat,饲养管理和繁育要点,饲喂方法与小鼠相同,撮食量:10-25g/天/只，撮水量：30-35（20-45）ml/天/只 注意补充维生素K，肝脏微粒体酶活性，极易受某些化学药物影响 繁殖基本与小鼠相同，要随时淘汰有食仔癖的母鼠 是流行性出血热的自然宿主，要定期进行血清学的检查大鼠主要品系,1近交系：目前大鼠近交系达上百种 (1)ACI：黑色，腹部和脚白色。

有自发肿瘤倾向，该品系大鼠血压低 (2)F344：白化该品系大鼠可允许多种肿瘤移植生长 (3)LEW：白化，可移植多种肿瘤，高脂肪食物容易引起肥胖症2封闭群 (1)Wistar：头部较宽该种群性周期稳定，繁殖力强，产仔多，生长发育快，性情温顺，对传染病的抵抗力较强，自发肿瘤发生率低 (2)SD：头部狭长，抗病能力尤以对呼吸系统疾病的抵抗力强自发肿瘤率较低对性激素感受性高常用作营养学、内分泌学和毒理学研究大鼠常用品系,近交系F344,封闭群Wistar,封闭群SD,在生物医学中的选择应用,生理学研究 大鼠垂体一肾上腺系统发达，垂体摘除比较容易，可用来进行肾上腺、垂体，卵巢等内分泌研究利用大鼠对新环境易适应，有探索性，易训练，对惩罚和暗示敏感等特性进行行为学研究和高级神经活动的研究大鼠无胆囊，但胆总管较粗大，可采用胆总管插管收集胆汁进行消化功能的研究营养学研究,大鼠对营养缺乏比较敏感，可发生典型的症状，是研究营养学的首选动物 常用于蛋白质缺乏、氨基酸、维生素和无机离子代谢等研究； 用于营养不良和饥饿对身体发育所产生不利影响的研究；,用于代谢性疾病的研究 自发高血压肥胖大鼠SHR/N-CP 用于研究型糖尿病； 自发糖尿病大鼠“BB”Wistar用于研究型糖尿病； 盐敏感大鼠Ds用于高盐对生理因素的影响。

不宜采用大鼠制作动物模型的实验研究,研究体温变化的试验,（因为大鼠体温变化不稳定；） 慢性支气管炎的试验,（因为大鼠气管及支气管腺不发达；） 催吐试验,（因为大鼠无呕吐反应；） 胆囊功能试验,（因为大鼠无胆囊豚鼠Guinea Pig,属于啮齿目、豚鼠科、豚鼠属又名荷兰猪、天竺鼠、海猪等Hartley,药物学研究,豚鼠妊娠期长，适用于药物或毒物对胎儿后期发育影响的试验豚鼠对多种抗生素类药物非常敏感，是研究抗生素和青霉素的动物模型豚鼠还可用于研究麻醉药及镇咳药的药效实验不宜采用豚鼠做动物模型的研究,1.急性实验因为豚鼠易感染，皮肤厚，不宜注射，血管神经不易分离； 2.慢性支气管炎症实验因为豚鼠气管、支气管腺体不发达； 3.呕吐实验因为豚鼠呕吐反应不敏感兔 Rabbits,生物学特性 草食性啮齿动物，性情温顺； 群居性差； 家兔喜干怕热； 夜行性 ； 有食粪特性；,兔主要品种和品系,新西兰兔,青紫兰兔,日本大耳白兔,在生物医学中的选择应用,免疫学研究 生产抗体，制备高效价和特异性强的免疫血清，其制品广泛地用于人类各类抗血清和诊断血清的研制，如 病原体血清-细菌、病毒、立克次体等免疫血清； 间接免疫血清-兔抗人球蛋白免疫血清，羊抗兔免疫血清； 抗补体抗体血清-兔抗豚鼠球蛋白免疫血清等。

不宜用兔作为动物模型的研究,1.观察呕吐的试验，因为兔对呕吐反应不敏感； 2.放射病试验，因为兔对射线非常敏感，射线照射后，常发生休克或死亡； 3.咳嗽试验，因为兔 缺乏咳嗽反射； 4.甲状旁腺切除术，因为兔的甲状旁腺分布分散，位置不固定犬（Dog; Canis familiaris）,生物学特征 易于驯养，适应性强； 视力差，红绿色盲，嗅觉灵敏； 四种神经类型导致性格不同：(1)多血质型；(2)粘液质型；(3)胆汁质型：(4)忧郁质型主要品系,1.比格犬：又称小猎兔犬，属小型犬，短毛，是猎犬中较小的一种此种犬是公认的实验用犬2.四系杂交犬：由四个品系动物杂交而成，是一种专门适用于外科手术用的犬，具有体型大，心脏大，耐劳，不爱吠叫等优点 3.华北犬和西北犬，适合做烧伤，放射损伤等研究 4. 狼犬，适合用于胸外科及脏器移植等研究基础医学研究,犬是目前基础医学研究和教学中。