高效激素性股骨头坏死的病理改变和发病机制.pdf

激素性股骨头坏死的病理改变和发病机制现代医学对 SONFH 发病的始动机制仍未完全明了，为了阐述激素与骨坏死的关系出现了许多假说，但尚无一种学说能比较圆满地解释清楚二者的关系，比较有代表性的是以下三种：⑴激素诱导的血液流变学异常和血管内凝血假说；⑵细胞毒性与细胞损伤假说；⑶遗传易感性和“ 二次碰撞假说 ” 1、早期的血管病理改变与激素诱导的血液流变学异常和血管内凝血假说1.1 早期的血管病理改变早期 SONFH 头内的动脉、静脉均发生一系列病理改变：小血管受压迫和闭塞，局部区域内血管数量减少；血管内膜增生，血管内血栓形成，脂肪或气体栓塞；窦状血管充血、外渗，小血管周围炎性细胞浸润，组织间隙内出血1.1.1动脉病变主要表现在股骨头区域内的小动脉上，临床病理活检发现， 小动脉病理改变主要集中在肌层， 表现为弹性蛋白、 胶原纤维变性和消失， 内弹力层断裂，平滑肌细胞坏死[1- 3]而动脉内皮层病理改变轻微，仅有轻微增厚，血管外层未见病变，坏死区血管数减少股骨头微血管造影检查发现，SONFH 有外侧骺动脉损伤，损害部位在其进人股骨头内10.7 mm 处，股骨头内营养血管仍有部分未受累，并可见再生的修复血管，且修复血管范围随病情分期进展而增宽。

许多动物实验研究表明，单独应用激素并不能促成ONFH，仅能导致骨内脂肪代谢失调及轻度骨内小动脉炎， 而激素可加重潜在的血管炎 在激素所致的兔 ONFH 动物模型[4]中观察到动脉结构的变化，发现小动脉口径变小小结：激素对股骨头动脉的损伤主要表现在血管内层的增厚，管腔变窄，血管炎的形成，血管数目的减少，影响了股骨头的动脉灌注1.1.2 静脉病变股骨头近端的静脉分为4 组[5]， 即上行注入下腔静脉的臀间和股骨颈后静脉以及下行注入股静脉的旋股内外侧静脉此外，股骨干中心静脉窦也接纳一些干骺端小静脉，然后经滋养孔注入股静脉由于股骨头特殊的血供走行，骨内外因素都可以引起股骨近端静脉回流障碍，造成股骨头静脉淤滞，而使血供减少，从而引起 ONFHHirano 等[6]对无临床症状的 ONFH 患者的股骨头上支持带血管进行病理学检查，发现在激素治疗组回流静脉明显变窄Nishimura 等[7]发现经激素处理的兔子， 静脉壁出现类似于动脉粥样硬化动脉壁上的泡沫细胞，行免疫组织化学染色证明该细胞源自平滑肌细胞，对兔耳静脉内皮行扫描电镜观察，见静脉内皮不平，透射电镜检查见平滑肌细胞内肌丝变性，内皮细胞内空泡形成。

小结：激素损伤静脉内皮层，管腔变窄，激素引起血液黏稠度的改变，加上特殊的静脉解剖走行，共同影响静脉回流导致血流淤滞， 也是引起 ONFH 的重要病理改变1.2 激素诱导的血液流变学异常和血管内凝血假说Jones JP[8]于 70 年代首先提出了骨坏死的血管内凝血假说，认为各种原因引起的凝溶紊乱所造成的血管内凝血是ONFH 重要发病机制；他认为长期大剂量使用糖皮质激素引起体内高脂血症，脂肪分解，血中游离脂肪酸增多，从而使血管内皮损伤，胶原暴露，激活内源性凝血途径，使纤维蛋白血小板血栓形成，堵塞小血管，造成股骨头动脉灌注和静脉回流障碍，最终导致缺血坏死Jones LC[9]通过检测不同原因骨坏死病人中9 种凝血指标的变化，发现有82.2％的病人至少出现一项指标异常，46.7%的出现了 2 种以上的指标异常，其中PAI(纤溶酶原激活物抑制物 )活性和抗心磷脂抗体升高最常出现异常Korompilias[10]通过检测 216例不同原因的骨坏死病人的血液凝固蛋白指标发现：有 83％的病例中不同程度的出现血液凝固蛋白的改变且血液凝固和骨坏死的危险性相应增加，其中APCR(活化蛋白 C 抵抗)是最重要的因素。

研究人员对同一病因骨坏死患者高凝和低纤溶倾向的指标变化进行测定，发现88.52％患者存在不同程度的高凝和／或低纤溶倾向，认为PC(蛋白 C)、APCR、PAI、抗凝血酶Ⅲ、 PLG(纤溶酶原 )、ACL( 抗心磷脂抗体 )可以作为骨坏死易感因素的筛选指标因此 Korompilias 认为前凝血状态的存在增加了血栓形成的危险性，而激素的应用则促使血栓形成从而引起骨坏死李峻辉等[11]的实验提示大剂量肾上腺糖皮质激素诱发的ONFH 可能通过激素引起脂质代谢紊乱，出现高血脂症，增加血液黏稠性和血小板聚集，血液循环障碍，形成脂栓，栓塞关节软骨下微血管，骨内压升高，导致ONFH姚永东等[12]的实验研究认为， 由于高血脂症的出现， 低密度脂蛋白将游离的胆固醇带进红细胞膜，影响红细胞膜的黏弹性和红细胞的内黏度上述二者使红细胞刚性增高，变形能力下降， 难以通过因激素造成的炎症性小动脉，使血流淤积、 组织缺氧，最终发生坏死另外，高血脂症的形成使血中β及前 β脂蛋白含量相对增多脂质吸附于红细胞表面，可降低红细胞表面电荷，导致红细胞电泳时间延长及血小板聚集率增高因而形成血液的高凝集状态，最终发生骨组织坏死。

另有胡长根等[13]的实验证实长期大剂量使用糖皮质激素可抑制毛细血管的生长，减少股骨头微血管密度，血液灌注量减少，使股骨头血流量下降小结：疾病本身所致的前凝血状态能迅速被包括激素在内的危险因素所激活，从而引起血液流变学改变，表现为高脂血症，全血黏度增高，血浆还原黏度增高，血中脂蛋白的增多， 红细胞变形能力下降， 血小板聚集， 血液呈高黏滞状态等； 与此同时，激素能导致股骨头内的小动脉和小静脉炎，或加重在潜在的血管炎， 使血管管腔变窄，血管数目的减少，影响了股骨头的动脉灌注和静脉回流高黏滞的血流和炎性改变的血管相互作用，激活内源性凝血途径，在股骨头内产生血管内凝血，形成血栓，从而导致血管闭塞，股骨头血液循环障碍；进而引起局部酸性代谢物质积聚，毛细血管通透性增高，血浆外渗，骨髓间质水肿， 骨内压升高，最终引发 ONFH 这可能是 SONFH发生的主要机制之一2、早期的骨组织病理学改变和细胞毒性与细胞损伤假说2.1 早期的骨组织病理学改变SONFH 的骨组织病理学改变主要表现在骨细胞、成骨细胞、破骨细胞和骨髓细胞在坏死不同时期数量、形态和分化的变化2.1.1骨细胞病理学改变SONFH 的早期组织学改变是骨细胞固缩，空骨陷窝增多，骨髓腔内脂肪细胞增生和肥大，无典型的骨小梁和骨髓坏死。

电镜下观察，激素首先引起骨细胞内脂质积累和超微结构的变化，然后才出现骨细胞形态改变李月白[14]的动物实验证明， SONFH 骨细胞内脂质沉积，电镜下见股骨头软骨下区骨细胞内出现大的脂肪空泡， 细胞核受压被挤到一侧边缘，骨细胞内固缩、 死亡，骨陷窝空虚2.1.2成骨细胞病理学改变皮质激素抑制成骨细胞合成胶原， 这一作用与激素的使用剂量及用药后时间间隔有关，生理剂量皮质激素可提高成骨细胞合成胶原的能力，超生理剂量或延长用药时间则抑制其合成此外激素使成骨细胞合成DNA 减少，促进胶原酶的合成，抑制类骨质的钙化过程，降低骨钙化率李月白[14]的实验还表明大剂量地塞米松诱导骨髓基质细胞大量分化成脂肪细胞的同时，抑制了骨髓基质细胞分化为成骨细胞，而出现成骨分化减少，缺氧而死亡，激素抑制成骨分化的减少可能是 SONFH 的新的病理学机制2.1.3破骨细胞病理学改变皮质激素有促进破骨细胞功能，加速骨吸收的作用，而新生和转化态的破骨细胞功能可被大剂量激素抑制动物实验结果表明[15]，大剂量的激素在抑制成骨的同时，骨钙的重吸收也被抑制，提示大剂量激素有抑制破骨细胞功能的作用2.1.4 骨髓细胞病理学改变骨髓细胞的病理改变主要表现大剂量的激素应用可诱导骨髓基质细胞分化为脂肪细胞，髓内脂肪组的增多而导致骨内压的增高。

Cui 等[16]和 Orefo 等[17]研究发现，地塞米松能够诱导动物及人的骨髓基质细胞分化成脂肪细胞同时引起其成骨能力下降， 这种现象与激素性骨坏死的病理改变相似提示激素性骨坏死可能与激素直接诱导骨髓基质细胞分化成脂肪细胞，导致髓内脂肪组织增多有关薛元锁等[18]的实验也表明皮质激素抑制成骨细胞合成骨形态发生蛋白，使骨髓基质细胞向成骨细胞分化减少，皮质激素有促骨髓基质细胞向脂肪细胞分化的作用，从而引起脂肪组织增生，使骨形态发生蛋白的合成进一步减少，促使脂肪组织增生和脂肪细胞肥大，导致骨内压升高、血供减少和静脉回流障碍股骨头为一相对密闭的骨髓腔，当大剂量地塞米松诱导骨髓基质细胞分化为脂肪细胞时，造成髓内脂肪组织堆积，其填塞作用必然引起骨内压增高，使股骨头内微小血管受压变细，发生动脉灌注和静脉回流障碍血流淤滞，局部缺血，代谢产物积聚，毛细血管通透性增加，血浆外渗，骨髓间质水肿，缺血进行性加重，导致股骨头内骨微循环障碍，大量骨细胞缺血缺氧而死亡2.2 细胞毒性与细胞损伤假说Weinstein[19]最早提出激素能促使成骨细胞和骨细胞凋亡并抑制成骨细胞的发生，从而导致骨细胞数量下降随后发现SONFH 患者股骨头软骨下凋亡的骨细胞数量远多于其他原因的 ONFH 者。

Hofbauer[20]研究发现激素通过抑制成骨细胞／骨间质细胞的OPG／OCIF(骨保护蛋白)转录和表达，并促进骨基质细胞ODF／OPGL(破骨细胞分化和激活受体)的表达而激活破骨细胞，从而导致骨细胞数量下降和骨质下降，这也可能与激素性骨坏死有关Wang[21]认为激素诱导的骨髓基质细胞的成脂分化是骨坏死的发病原因通过与其他原因的骨坏死做比较Hernigou[22]发现在激素性骨坏死的股骨近端骨髓间质干细胞库的细胞数量明显降低，因此他认为激素可能会诱导股骨头附近成骨细胞库损伤而对骨组织产生副作用Li[23]的研究从基因调控水平证实激素能够诱导骨髓基质细胞直接向脂肪细胞分化，减少向成骨细胞分化小结：上述的研究从细胞水平和基因调控水平证明激素对骨细胞、成骨细胞、破骨细胞和骨髓细胞在ONFH 不同时期的数量、 形态和分化产生了深刻的影响；总体趋势是促使成骨细胞和骨细胞凋亡并抑制成骨细胞的发生，激活破骨细胞，从而导致骨细胞数量下降和骨质下降；诱导股骨头附近成骨细胞库损伤，诱导骨髓基质细胞直接向脂肪细胞分化，减少向成骨细胞分化，从而降低机体对ONFH 的自我修复能力 其结果是骨小梁变细、疏松、萎缩，负重时，股骨头内拱形结构在机械应力的作用下，发生微细骨折而塌陷，继而压迫骨内微血管引起缺血，最终导致SONFH。

3、遗传易感性和 “ 二次碰撞假说 ”3.1 激素代谢基因的多态性决定了SONFH 的遗传易感性股骨头缺血坏死的发生、发展是一个多因素疾病综合作用的结果，常与特定危险因素作用和一定的家族遗传基础有关这些危险因素包括激素、酒精、吸烟和各种慢性疾病 (如肾病、 SLE 和器官移植等 )遗传倾向和特定的危险因素之间相互作用的结果或许决定了特定人群是否最终会发生股骨头缺血坏死研究显示SONFH 的遗传易感性差异取决于个体对激素代谢基因多态性的差异Asano 等[24]调查研究了编码糖蛋白 -P 的多药耐药基因 (ABCB1 ，MDR1)的多态性和 SONFH 的关系 ABCB13435TT 基因型阳性并发生骨坏死的患者中糖蛋白-P 的活性比 3435CC 基因型的患者要明显升高，ABCB13435TT 基因型患者有很低的ONFH的发生率，同时 ABCB12677 的纯合子发生 ONFH 的几率也很低Asano同时也研究了 CYP450(脂溶性药物代谢酶 )亚型(CYP3A、 CYP2D6、 CYP2D9)的基因多态性与激素性骨坏死的关系，发现 CYP3A、 CYP2D6 显然与激素性骨坏死的关系密切，在激素性骨坏死组中有很高发病风险。

3.2 股骨头坏死发生的 “ 二次碰撞假说 ”越来越多的研究[25]表明 ONFH 的发生与凝血功能异常有关， 有凝血倾向和低纤溶能力的人群骨坏死的发生率高于正常人群当一个或多个危害因素长期作用于机体发生基因突变时，血液处于高凝状态，导致血栓而引起局部血供异常，发生骨坏死等病理改变，出现临床症状，这就是ONFH 生的“ 二次碰撞假说 ” 该假说认为引起骨坏死发生的血栓形成应涉及一。