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肿瘤标志物检测对肺癌诊断及治疗临床价值【摘要】 肿瘤标志物(tumour marker, TM)即肿瘤产生的 可以反映肿瘤自身存在的化学物质，本文综述一下肿瘤标志 物在肺癌的早期诊断、反映病程、指导治疗、评估疗效、监 测复发或转移以及提示预后等方面所起的重要作用关键词】肺癌；肿瘤标志物;诊断和治疗；临床价值1肺癌肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一1999年由世界 卫生组织(WHO)提出的肺癌的分类标准：即分为鳞状细胞癌、 腺癌、腺鳞癌、大细胞癌、肉瘤样癌和小细胞肺癌(SCLC)6 个基本类型因为小细胞肺癌的治疗和预后与其他类型的肺 癌有显著的不同，所以临床上将肺癌又分为小细胞肺癌 (small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)2 大类其中 NSCLC 是指除 SCLC 外的其他所有类型，约占肺癌的70%~85%由于肺癌起病隐匿，患者出现症状时多为晚期，预后较 差，总的5年生存率不超过15%但在早期诊断的肺癌患者中， 手术治疗的预后较中晚期肺癌明显改善，其生存率可达 70%[1]临床上传统的诊断方法如胸片、支气管镜、痰细胞 学检查等方法，缺乏足够的特异性和敏感性，大多数肺癌患 者确诊时已为晚期。

因此，临床上急需一种能够早期诊断肺 癌的方法近年来，肿瘤标志物(tumor marker, TM)的研究十分活 跃肿瘤标志物具有高效、高灵敏、方便、标本易获取及创 伤小等优点，因此检测、筛选及鉴定肿瘤标志物一直是肺癌 早期诊断研究的重点它们在肺癌的早期诊断、反映病程、 指导治疗、评估疗效、监测复发或转移以及提示预后等方面 起着重要作用2血清肿瘤标志物1978年,在美国NCI召开人类免疫及肿瘤免疫诊断大会 期间Herberman首次提出了肿瘤标志物(tumour marker,TM) 这一概念：即肿瘤产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物 质此后越来越多地有价值的肿瘤标志物不断的被发现，肿 瘤标志物的认识也逐步地深入，范围也逐步地扩大即在癌 变的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞产生、分泌，直接释放到 细胞组织成分，并以抗原、酶、激素或代谢产物的形式存在 于肿瘤细胞内或宿主体液中的可以反映肿瘤自身存在的一 类物质都可称为肿瘤标志物它们或不存在于正常成人组织 而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常 组织里的含量，它们的存在或量变可以反映出肿瘤的性质、 肿瘤组织的发生、细胞的分化、细胞的功能，也可以对肿瘤 的诊断、分类、预后判断以及治疗提供指导［2,3］。

肿瘤标志物对肺癌诊断的价值已经受到广泛的重视，目 前尚未发现肺癌特异性抗原，用于检测的肺癌标志物均为肿 瘤相关物质目前，比较有代表意义的肺癌肿瘤标志物主要 可以分为以下几类［4-6］:①胚胎抗原：如癌胚抗原 (careinoembryonic antigen, CEA);②糖蛋白类抗原：主要有 糖类抗原 19. 9 (carbohydrate antigen 19. 9, CA19. 9)、糖类 抗原 125 (carbohydrate antigen 125,CA125)、糖 类抗原 15-3(carbohydrate antigenl5~3,CA15-3)、鳞状细胞抗原 (squamous cell carci noma an tigen, SCC—Ag)等；(D角蛋白 类抗原：包括细胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin fragment antigen 21T,CYFRA21T)、组织多肽特异性抗原 (tissue polypep tide specific anti gen,TPS)等④酶类 抗原：主要包括同工酶类，如胃泌素释放肽前体 (pro-gastring peptide, ProGRP)、神经元烯醇化酶(neuron specific endolase,NSE)、 乳酸 脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)、谷 胱甘肽 转换酶(glutathione stransferase,GST)、 基 质金属 蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs) > 肿瘤 M2 型丙酮酸激酶(Tumor M2 pyruvate kinase,TUM2-PK)等［7］。

现将各肿瘤标志物及 其临床价值综述如下2. 1胚胎抗原2. 1. 1癌胚抗原(CEA) CEA在肺癌患者血清中的水平明 显要髙于正常人和良性肺病组患者[8],其中腺癌阳性率最 高，达70%以上，明显高于鳞癌；非小细胞肺癌明显高于小细 胞肺癌，并且TNM分期越高，血清CEA水平越高在肺癌引起 的胸腔积液中，CEA的阳性率高达75%O 一般认为，在多种用 作肺癌疗效评定和复发监测的肿瘤标志物中，以癌胚抗原最 为有效用癌胚抗原作随访指标，可对50%〜60%术后复发或化 疗后再度恶化的病例作出有效预报，而这种预报要比影像诊 断手段早4周左右的时间当发现在正常值以上3倍时，将 预示可能有全身转移对于肺癌手术的患者，在术后可有短 期CEA升高，一般会在2个月左右下降恢复，如长期不下降或 继续升高，应当考虑有转移的可能因其特异性较低,一般多 与其他的肿瘤标志物联合检测才能提高对肺癌的确诊率2.2糖蛋白类抗原2. 2. 1鳞癌相关抗原(SCC-Ag) SCC-Ag是肺鳞癌较特异 的标志物，肺鳞癌患者中SCC-Ag阳性率为40%〜60%,而其 他类型肺癌时阳性率不足30%,尽管SCC-Ag的敏感性要低于 CEA,但特异性比较高。

另外,SCC-Ag在血清半衰期很短，在肺 癌根治术后该抗原将在72 h内即转阴，术后复发或转移时再 度升高，并早于临床发现因此,SCC-Ag在监测肺癌治疗效果 有较大价值SCC-Ag升高还可见于子宫颈癌、卵巢癌、子宫 癌、食管癌等恶性肿瘤及肝炎、肝硬化、肺炎、结核、肾功 能衰竭等疾病2. 2.2 糖类抗原(CA)主要有 CA19.9、CA15-3、CA125、 CA50 等CA125：肺癌患者血清CA125有较高的阳性率，其敏感性 为30%~61%,特异性为34%~67%CA125浓度的测定可提示肺 癌患者的预后，几乎所有CA125浓度水平升高患者均为肺癌 晚期，其生存期较CA125水平正常者明显缩短CA19. 9及CA50检测肺癌的敏感性为44%~51%,特异性为 67%~69%治疗前CA19. 9与病期呈正相关，但与预后无关，治 疗后约有1/5的患者CA19. 9下降有远处转移的肺癌患者, 其血清CA50高于无转移者CA15-3存在于多种腺癌内2.3角蛋白类抗原2. 3. 1细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1) CYFRA21-1又称 细胞角质.CYFRA21-1存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤 细胞的细胞质中，它是癌细胞分化过程中产生的细胞角质蛋 白19(CK19)的片段。

CYFRA21-1对鳞癌的敏感性(76. 5%)较 腺癌(47. 8%)和小细胞肺癌(42. 1%)显著高，对鳞癌I-IV期 患者的敏感性分别为60. 0%, 88. 8%, 80. 0%, 100%,应用 CYFRA21-1和CEA联合检测NSCLC,其敏感性及准确性高达 75. 4%及78. 1%[9]因此认为,CYFRA21-1是目前检测肺鳞癌 的首选TM：10],且其血清浓度高低与鳞癌分期有关2. 3.2组织多肽抗原(TPA)血清TPA在各种组织类型的 肺癌患者体内均增高，无明显组织特异性一些研究提 示,TPA诊断肺癌的敏感性与CYFRA21-1相当，阳性率约61%, 将110 U/L作为PTA临界值时其诊断肺癌的特异性约为95%O2. 3.3组织多肽特异性抗原(TPS) NSCLC患者血清中 TPS检测的敏感性为36%,特异性为90%o在伴淋巴结转移的 NSCLC患者及在化疗中病情仍进展患者，血清中TPS明显增 咼o2.4酶类抗原2.4. 1神经元特异性烯醇化酶(NSE)小细胞肺癌(SCLC) 因具有神经内分泌细胞和APUD细胞的特征，可高频度地产生 NSE,比其他肺癌和正常对照高5~10倍以上。

目前,NSE已被 公认为SCLC的最有价值的TM之一，它的敏感性可达40%、70%, 特异性可达65%~80%,被广泛用于肺癌的诊断和治疗后随访 监测研究发现，肺癌患者血清烯醇化酶浓度大于10 P g/L 者可见于70%小细胞肺癌患者，而在非小细胞肺癌患者中不 足 20%2.4.2谷胱甘肽S转移酶-n(GST-n)作为一种新的 NSCLC肿瘤标志物，认为其敏感性高于CEA,SCC及NSE,对鳞 癌和腺癌表达的阳性率分别为94%和70. 5%,并认为其治疗前 血清浓度水平能作为预测对含钳联合治疗方案化疗反应的 一项参考指标o [9]2.4.3胃泌素释放肽前体(RroGRP)胃泌素释放肽前体 (ProGRP)是SCLC的自主生长因子，多数SCLC可产生pro GRP 特别是对局限期(LD)SCLC诊断准确性优于NSE,能在一定程 度上提高SCLC早期诊断水平，对监测病情、评估疗效、推测 预后亦有较高价值2. 4.4肿瘤M2型丙酮酸激酶(TUM2-PK)在NSCLC 中,M2-PK敏感性高达65%,高于CYFRA (58%)、CEA (42%),其浓 度与肺癌的组织学类型无关，但与肺癌分期明显相关，但其 特异性较低。

从组织学分类来看,ProGRP对SCLC最敏感,CEA对腺癌 最敏感,CYFRA 21-1对鳞癌最敏感ProGRP和NSE联合应用 于SCLC时，阳性率可达88%,CEA与CYFRA联合应用于NSCLC 阳性率可达82%初步研究表明,ProGRP是检测SCLC最敏感 的标志物,ProGRP可与NSE联合监测SCLC的疗效2.5其他肿瘤标志物2. 5. 1铁蛋白(Ferritin)血清铁蛋白不是一种特异性 的肿瘤标志物，但对检测肺癌病情的演变，肿瘤的消长、复发 和转移仍有一定的临床价值铁蛋白还可作为鉴别胸腹水良 性或恶性的良好指标2. 5.2 B 2微球蛋白B 2微球蛋白(B 2 MG) B 2 MG对鳞 癌、腺癌、SCLC等敏感性分别为70%、100.0%、76. 5%；而特 异性均为92. 0%；阳性率分别为20%、50%、35. 3%[ll]o2.6肿瘤基因标志物包括癌基因、抑癌基因及其产物, 可为肺癌的早期诊断及病情检测提供依据3前景肿瘤标志物的检测，对肺癌的早期诊断、组织学分型、 临床分期、预后判断和疗效监测具有重要应用价值理想的 肿瘤标志物应具有：敏感性高、特异性好、半衰期短、准确 性高等特点。

尽管现在有许多肿瘤标志物不断被发现、研究 和应用，但由于肺癌组织病理的多样性、同种病理肿瘤细胞 的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性，迄今为止仍未发现一 种特异性、敏感性均十分理想的肿瘤标志物，单项指标的检 测仍有一定局限性因此，今后的研究方向之一是探索新的 可实际应用于临床诊断和治疗的灵敏、特异的肺癌肿瘤标志 物此外，对多种肿瘤标志物联合检测也不失为一种能有效 提高肺癌检出率的手段总之，随着肺癌分子病理学研究的不断深入，以及随之 发现的更多更具有特异性和敏感性的肺癌标志物，再结合蛋 白质芯片技术将有可能使肺癌的临床诊断提高到一个新的 水平，以期在更早的第一时间内检测到患者病理状态，为及 早治疗、治愈打下良好的基础，提高患者的存活率、存活期 和生存质量希望在未来的不久达到降低肺癌的发病率及病 死率的最终目标参考文献[1] KLOSE J,KOBALZ U. Two-dimensional electrophoresis of proteins：an updated protocol and implications for a 。