5外周药物化学v教材课程.ppt

第五章外周神经系统药物作用受体药药物类类别别乙酰酰胆碱拟拟胆碱药药抗胆碱药药肾肾上腺素拟肾拟肾 上腺素药药抗肾肾上腺素药药组组胺H1受体拮抗剂剂*2单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式拟胆碱和抗胆碱药乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱受体（AChR）分类M-受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上N-受体（烟碱型胆碱受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上乙酰胆碱受体分型及性质受体分布生理功能激动剂药动剂药物作用拮抗剂药剂药 物作用M M1M2M3M4M5广泛分布在中枢和外周神经经系统统调节调节 大脑脑各种功能、心脏脏抑制胃肠肠道和膀胱平滑肌收缩缩、血管扩张扩张 、瞳孔缩缩小、腺体分泌增加治疗疗老年性痴呆症手术术后腹气胀胀、尿潴溜、重症肌无力 青光眼治疗疗消化道溃疡溃疡尿失禁 、胃肠肠道痉挛痉挛引起的绞绞痛、散瞳NN1神经节经节释释放乙酰酰胆碱治疗疗高血压压N2神经经肌肉接头头松弛骨骼肌第一节拟胆碱药一、分类胆碱受体激动剂（直接作用）胆碱酯酶抑制剂（间接作用）二、胆碱受体激动剂（一）氯贝胆碱（BethanecholChloride）氯化2-（氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺123【发现】先导物乙酰胆碱（1930s）-未临床？结构改造目的？乙酰胆碱分子结构分析季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基乙酰氧基酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素增加稳定性和作用时间以不易水解的基团取代乙酰氧基氨甲酰基代替乙酰基，优点？氯贝胆碱作用1.M胆碱受体激动剂（M3）对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统几无影响2.作用较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解3.用途：手术后腹气胀、尿潴留（二）毛果芸香碱（Pilocarpine） (3S，4R)-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-3-乙基-二氢-2(3H)-呋喃酮3421性质1.旋光性（C3,C4）药用为右旋体2.弱碱性（咪唑环）药用为HNO3盐3.水解性（内酯环）4.差向异构化（C3）毛果芸香酸钠毛果芸香酸钠异匹鲁卡品异匹鲁卡品用途引起缩瞳、降低眼内压等，治疗原发性青光眼，但眼部生物利用度较低限制了应用。

前药（酯溶性增）在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI） 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于治疗老年性痴呆症 农业杀虫剂，化学毒剂用于战争乙酰胆碱与酯酶结合图酯解部位 阴离子部位(一)AChE水解ACh的过程过渡态A不稳定乙酰化酶B酶的复能*（二）分类可逆性抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能临床使用的抗胆碱酯酶药氨基甲酸酯不可逆抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制磷酸酯（难水解？）酶的老化AChEAChE复活剂复活剂强亲核试剂（三）代表药物可逆性AChE抑制剂溴新斯的明不可逆性AChE抑制剂有机磷杀虫剂、战争毒剂 AChE复活剂 碘解磷定 （1）经典的抗胆碱酯酶药溴新斯的明溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基 苯胺311.1.可逆性AChE抑制剂【作用机制】二甲氨基甲酰化酶水解需要几min【结构特点】三部分： 季铵碱阳离子、芳香环、氨基甲酸酯【发现】毒扁豆碱的结构简化 西非洲出产的毒扁豆 中 生物碱 在眼科使用多年，治 青光眼 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用【性质】1、易溶于水2、鉴别红色偶氮化合物碱性气体【吸收与代谢】口服后在肠内部分被破坏口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药物排出两个代谢物（水解代谢）【用途】 用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。

结构改造】溴吡斯的明 苄吡溴铵 （2）非经典的抗胆碱酯酶药 这些药物比Ach对AChE具有更高的亲和力，但本身不是AChE催化反应的底物，它们只是在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解结构均属于叔胺类，易于穿透血脑屏障，临床上主要用于治疗AD症 他克林：1993年第一个美国FDA批准用于治疗轻、中度AD症的药物多奈哌齐 ：第二个，1997年卡巴拉汀：第三个石杉碱甲：我国科学工作者从中草药千层塔中提取分离加兰他敏：从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱 2.有机磷杀虫剂、战争毒剂磷酰化酶难水解有机磷杀虫剂对酸磷苯硫磷军用毒气 塔朋 沙林 索曼 3.碘解磷定（派姆 PAM） 1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘化物【作用原理】【性质】还原性易分解+CN+OCH3OHOHIICH3OHOHCH3HCH3ICNH2NOHCHOINOHCHCH3+N-N-NCH3CHNOHI+-N-N-N剧毒本节小结胆碱受体激动剂氯贝胆碱、毛果云香碱乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明 AChE复活剂碘解磷定第二节 抗胆碱药（AchR阻断药）AnticholinergicDrugs阻断Ach与受体相互作用，治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。

一、分类 M受体拮抗剂生物碱类合成类 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂） N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）中枢外周：去极化型非去极化型M受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等治疗消化性溃疡散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛） N1受体拮抗剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递血管扩张，血压降低 治疗重症高血压（见“心血管系统药物”） N2受体拮抗剂 与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药 非去极化型 无内在活性，不激活受体，使用较安全 代表药物:右旋氯筒箭毒碱，苯磺阿曲库铵，泮库溴铵 去极化型 有内在活性，激活受体，药物代谢需要AChE 代表药物:氯琥珀胆碱 重点二、 M胆碱受体拮抗剂（一）生物碱类硫酸阿托品【来源】经提取法或全合成法制备癫茄，红水茄，刺茄，曼陀罗癫茄，红水茄，刺茄，曼陀罗【化学名】（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐水合物莨菪醇（托品）莨菪酸（托品酸）天然(-)为 S-构型【结构特点】莨菪烷（托烷）【性质】 1, 碱性（叔胺） 水溶液中能使酚酞呈红色 2, 水解性（酯键） 弱酸性、近中性条件下较稳定 3, 鉴别反应（1）Vitali反应（莨菪酸专属性鉴别反应）（2）与生物碱显色剂、沉淀试剂反应初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失【用途】临床用于散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛有机磷中毒等？常引起多种不良反应（？）由于药理作用广泛【结构改造】 R = -CH3 溴甲阿托品 （胃疡平） R = -CH(CH3)2异丙基阿托品 （治疗支气管哮喘）氢溴酸后马托品氢溴酸后马托品用于眼科检查【结构与中枢作用的关系】比较中枢作用？ 极性与血脑屏障氧桥亲脂性中枢作用羟基极性中枢作用 中枢作用东莨菪碱阿托品，樟柳碱 山莨菪碱（二）合成类 目的：寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药物。

原型：Atropine M受体拮抗剂与激动剂的比较 通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合 分子中其它部分与受体的附加结合 产生拮抗剂与激动剂的区别（酰基上的大、小基团 ）盐酸贝那替嗪奥芬溴铵（氨基醇酯类） 盐酸苯海索 丙环定（氨基醇类） 【构效关系】正离子基团联接部分环状基团1拮抗剂的R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环2R3为OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的X也可以是-O-或去掉 4氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构N正离子与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用 N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，再延长碳链则活性降低或消失总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。

溴丙胺太林（Propantheline Bromide） 化学名溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵 123性质1.酯键：水解2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗 呫吨酸遇硫酸呈亮黄色或橙黄色，并微显绿色荧光盐酸苯海索二环丙醇胺类，疏水性大，易进入中枢阻断中枢M胆碱受体，治疗震颤麻痹 三、N2受体拮抗剂 与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药 非去极化型 无内在活性，不激活受体，使用较安全 代表药物:右旋氯筒箭毒碱，苯磺阿曲库铵，泮库溴铵 去极化型 有内在活性，激活受体，药物代谢需要AChE 代表药物:氯琥珀胆碱 重点（一）生物碱类右旋氯筒箭毒碱（Tubocurarine Chloride）结构特点【作用特点】 第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病等 因麻痹呼吸肌的危险，并使心率减慢，血压下降已少用（二）合成类1.苯磺酸阿曲库铵（Atracurium Besylate）【结构特点】1.苄基四氢异喹啉类 2.对称的双季铵结构3.季铵氮原子的位上有吸电子基团取代4.以两个酯键相连结【代谢特点】 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 最大作用3-5，维持时间约0.5hN-甲基四氢罂粟碱 季铵羧酸体液中血浆酯酶【Soft Drug】A soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role.【软药的优点】 代谢不经过肝、肾酶催化，避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷hard drugisanonmetabolizablecompound,characterizedeitherbyhighlipidsolubilityandaccumulationinadiposetissuesandorganelles,orbyhighwatersolubility.2.泮库溴铵（Pancuronium Bromide）【结构特点】雄甾烷衍生物 ，双季铵 【作用特点】与右旋氯筒箭毒碱比较1.肌松作用为56倍，2.起效时间（46 min）和持续时间（120180 min）与其相近，3.无神经节阻滞作用，不促进组胺释放治疗剂量时对心血管系统影响较小。

4. 已取代右旋氯筒箭毒碱作为大手术辅助药的首选药物3.氯琥珀胆碱（Suxamethonium Chloride） 极化型，软药【作用特点】 起效快（1 min），且易被胆碱酯酶水解成琥珀酸和胆碱失活，故作用持续时间短（5 min），易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛从氯琥珀胆碱的化学结构讨论其化学稳定性，作用持续时间与体内代谢过程的关系 氯琥珀胆碱为丁二酸和两分子氯化胆碱生成的二元酯，其水溶液不稳定，易发生水解反应，碱性条件下及温度升高，水解加速在体内血浆中由于迅速被胆碱酯酶水解，因此持续时间短暂 本节小结 重点药物 硫酸阿托品 抗胆碱类药物的分类和作用 极性和作用部位的关系 软药一、单项选择题 下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A溴新斯的明是可。