利妥昔单抗在ITP中的应用.ppt

利妥昔单抗在ITP中的应用概 述lIdiopathic thrombocytopenic purpura （特发性血小板减少性紫癜）, ITPl免疫介导疾病l最常见出血性疾病,30%l发病率5-10/10万l以往 ─ 自身抗体致敏血小板被单核细胞破坏 ─ 血小板抗体介导溶解l现在…发病机制进展l寡克隆性T淋巴细胞增生─ 部分T细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导B淋巴细胞产生抗体─ T细胞针对血小板膜GPIIb/IIIa表位发生反应，诱导免疫破坏发生l寡克隆性B淋巴细胞增生─ 产生抗GPIIb/IIIa抗体─ 产生抗GPIb/I抗体─ 产生抗GPIa/IIa抗体发病机制进展l体液免疫异常─ 巨核细胞表面亦表达GP ─ 自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟l细胞免疫异常─ ITP患者抗原特异性T细胞免疫失耐受 ─ ITP患者抗原特异性T细胞凋亡抵抗 ─ 细胞毒T细胞直接溶解作用ITP诊断的相关基本概念l原发性ITP：一种以孤立性外周血血小板数量减少（30% 患者没有临床表现ITP临床表现-多样性发病率: ~ 3 /100,000 患病率: ~20 /100,00012108642060非致命2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.006072%Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1630–1638.按年预估的出血的ITP患者比例 不同年龄分组初治的成年ITP 患者: 有症状§出血 § PLT 3万/升即可l血小板安全值（欧洲ITP诊疗指南）─ 拔牙/补牙3万─ 小手术5万, 大手术8万─ 正常分娩5万, 剖腹产8万ITP常规治疗l激素 ─ 强地松: 4周无效建议减量至停用 ─ 大剂量地塞米松: 40mg*4dl抢救:血小板输注、IVIgsl其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、CTX、MMF、CSA等l脾切除:60%有效l免疫球蛋白lTPO使用:14天,有效率>80%,副作用有 - 血小板增多，血栓形成 - 肿瘤细胞增殖 - 与其它细胞因子反应， - 干细胞减少，骨髓网状纤维和胶原沉积- 突然停药引起反跳传统治疗有症状 无症状激素 (± IVIG) 观察有反应 复发/难治观察 脾切除有反应 复发/难治观察 挽救治疗强的松 (0.5-2 mg/天)• 早期反应率: 60-80%• 持续反应率: 5-30%地塞米松 (40 mg/天 x 4 天 ，1-4 疗程)• 早期反应率: 80-90%• 持续反应率: 42-60%• 早期反应率: 80-90%• 持续反应率: 60% • 死亡率: 0.2-1%• 可能引起后期感染 初治的成人ITP : 治疗步骤疗效判断标准lCR（完全反应）：PLT  100 x 109/L，无出血lR（有反应）： PLT  30x 109/L，并且较治疗前基础PLT至 少上升2倍，且无出血l反应时间（Time to response）：从治疗开始至达到CR或 R的时间。

lNR（无反应）： PLT 20 x 109/L 至少6个月Clinica Ematologica-UdineML18542 研究ML18542 研究：研究设计 (未获得持续缓解的患者)A 组, 无应答:地塞米松+美罗华罗华B组, 无应答:无治疗A 组: 随机化 1:1 B 组:地塞米松 地塞米松+美罗华罗华 PLT ≤ 20 x 109/L 30天至6个月Clinica Ematologica-Udine解救治疗随访阶段 (6 月): 临床评估疗效/安全性ML18542 研究Clinica Ematologica-UdineML18542 研究:治疗方案天D DDRTXD:地塞米松 40 mg 口服,分别于第 1, 2, 3, 4天DDDDDRTXRTXRTX1 2 3 4 7 14 21 28 1 2 3 4 7 14 21 28 天A 组: 地塞米松B 组: 地塞米松 + 美罗华RTX: 美罗华 375 mg/m2 IV, 分别于第 7, 14, 21, 28天ML18542 研究Clinica Ematologica-UdineML18542 研究-疗效: 早期缓解早期缓缓解(day +30)PLT  50 x 109/L (总总缓缓解) PLT  100 x 109/LPLT  150 x 109/LDexaDexa + RTXPDexaDexa + RTXPDexaDexa + RTXPITT27%68%10 x 109/LNS基线线 CD20 淋巴细细胞计计数NS基线线 IgG 血浆浆水平NS治疗疗 (地塞米松+美罗华罗华 vs 地塞米松)0.004ML18542 研究Clinica Ematologica-UdineA 组地塞米松+美罗华 “解救治疗”的病人 持续缓续缓 解(month +6)PLT  50 x 109/L (持续缓续缓 解)PLT  100 x 109/LPLT  150 x 109/L病人共27例56 %44 %37 %ML18542 研究获持续缓解的病人的随访Dexa N= 11Dexa + RTX N= 23Dexa + RTX解救治疗疗 N= 13中位随访访, 月(区间间)18 (10-26)22 (10-34)18 (10-34)复发发率 (PLT 150 x 109完全缓缓 解PLT> 100 x 109部分缓缓 解PLT> 50 x 109总缓总缓 解PLT> 50 x 109无效PLT3月随访资料：7例 最长随访时间：17月 缓解时间： 3m-17m疗效与既往治疗反应相关性美罗华有效 美罗华无效既往治疗有 效9211既往治疗无 效54914620小剂量美罗华治疗ITP疗效临 床 病 例24例病例中小剂量（100mg）4例 1例 达到R 3例 NR病病 例例 ⅠⅠl l 患者，女性，患者，女性，2626岁岁l l 病程：病程：3636月月l l 主要出血表现：皮肤瘀斑；牙龈出血；月经量多主要出血表现：皮肤瘀斑；牙龈出血；月经量多l l 主要实验室检查：主要实验室检查：- - 血常规：血小板计数血常规：血小板计数2×102×109 9/L/L ，白细胞和红细胞计数及分，白细胞和红细胞计数及分 类正常类正常- - 骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生活跃，巨核细胞增生骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生活跃，巨核细胞增生 ，颗粒巨为主，粒系和红系无病态造血，颗粒巨为主，粒系和红系无病态造血- - 炎症全套和血清肿瘤指标：正常范围内炎症全套和血清肿瘤指标：正常范围内- - 肝炎和肝炎和HIVHIV病毒指标：阴性病毒指标：阴性病病 例例 ⅠⅠl l 既往治疗既往治疗- - 强的松强的松- - IVIGIVIG- - 大剂量地塞米松大剂量地塞米松- - VCRVCR- - 硫唑嘌呤硫唑嘌呤l l 合并疾病史：无合并疾病史：无 诊疗经过时间（周）血小板计数（×109/L）100mg100mg; ; 静脉滴注静脉滴注美罗华美罗华临床表现临床表现皮肤瘀斑；牙龈 出血；月经量多出血症状和体征明显好转出血症状和体征明显好转无明显出血无明显出血常规支持治疗（包括止血敏，氨甲环酸等止血剂）常规支持治疗（包括止血敏，氨甲环酸等止血剂）病病 例例 ⅡⅡl l 患者，女性，患者，女性，5555岁岁l l 病程：病程：3 3月月l l 主要出血表现：皮肤瘀斑；牙龈出血；鼻出血主要出血表现：皮肤瘀斑；牙龈出血；鼻出血l l 主要实验室检查：主要实验室检查：- - 血常规：血小板计数血常规：血小板计数3×103×109 9/L/L ，白细胞和红细胞计数及分类正常，白细胞和红细胞计数及分类正常- - 骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生活跃，巨核细胞增生，颗粒巨骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生活跃，巨核细胞增生，颗粒巨 为主，粒系和红系无病态造血为主，粒系和红系无病态造血- - 炎症全套和血清肿瘤指标：正常范围内炎症全套和血清肿瘤指标：正常范围内- - 肝炎和肝炎和HIVHIV病毒指标：阴性病毒指标：阴性- - HPHP经规范治疗后指标转阴经规范治疗后指标转阴病病 例例 ⅡⅡl l 既往治疗：既往治疗：- - 强的松强的松- - IVIGIVIG- - 大剂量地塞米松大剂量地塞米松l l 合并疾病史：大肠癌（手术及术后辅助化疗至今已合并疾病史：大肠癌（手术及术后辅助化疗至今已5 5年余，目前病情稳定）；高血压；骨质疏松年余，目前病情稳定）；高血压；骨质疏松 诊疗经过时间（周）血小板计数（×109/L）100mg100mg; ; 静脉滴注静脉滴注美罗华美罗华临床表现临床表现皮肤瘀斑；鼻出血出血症状和体征无好转常规支持治疗（包括止血敏，氨甲环酸等止血剂）常规支持治疗（包括止血敏，氨甲环酸等止血剂）治疗体会l 疗效评价：1例 进步；1例无效（评价标准：第五届全国血栓与止血学术会议制定）l 起效模式：有效患者在输注首剂美罗华后8周左右起效，并在12周达到最大疗效l 疗效持续时间：约3月，但随访至今出血倾向明显改善l 副作用：无严重不良反应l 小剂量美罗华起效相对较慢，疗效维持时间较短，似乎对年轻患者疗效较好。

上海地区美罗华治疗CITP总结l美罗华治疗复发、难治性ITP疗效可靠：CR+R 70% (14/20)NR 30% (6/20)l治疗有效的病例绝大部分在2周内起效，7例病人观 察到长期疗效（3m－17m）l起效病例绝大多数为标准剂量治疗，仅有一例为小 剂量治疗l美罗华不增加治疗副反应，比较安全的美罗华作为复发/激素依赖的ITP患者的治疗选择。