gnrha与内异症、不育和癌-郎景和.ppt

促性腺激素类似物、癌症、子宫内膜异位症与不育 （GnRH-a，Cancer，Endometriosis and Infertility）,中国医学科学院 中国协和医科大学,北京协和医院,郎景和,GnRH-a 1971年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖,稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然100倍 GnRH-A国际会议1988、1990、1993、1996、1999、2001、2003,促性腺激素释素类似物（1） GnRH - analogues,GnRH激动剂（GnRH-agonists） Goserelin 戈舍瑞林 • 诺雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林 • 抑那通 Triptorelin 曲普瑞林 • 达菲林 Triptorelin 曲普瑞林 • 达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林,促性腺激素释素类似物（2） GnRH - analogues,GnRH激动剂（GnRH-agonists） Abarelin (有望2003年8月通过FDA) Cetrotide (CET sereno inte SA) Non-peptide (orally active) TAK-013 NB1-42922,GnRH-a的作用及应用（1）,镇压（Suppress）性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH↓ FSH ↓，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。

“可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮↓），乳癌,GnRH-a的作用及应用（2）,抑制（Inhibit）中枢性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP） CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前， ♀〈8岁，♂〈10岁，年龄提前，性激素↑， GnRH test GnRH-a — 垂体脱敏，分泌抑制，性激素↓， 第2性症退化，生长减速,GnRH-a的作用及应用（3）,控制（control）促性腺激素分泌的动力学 • 抑制FSH、LH • 预防过早黄素化，消除LH峰 • 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 • ART- 联合COH，提供足够数量的、良好质量的 卵子 AIH/IVF/ET,GnRH-a的作用及应用（4）,开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因子的作用 • 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症 • TIMP-1 ↑、TIMP/mmp ↑，促进维持ECM完整 性,GnRH激动剂存在3个问题,短暂的刺激性腺激素（FSH、LH）增高，“点火”（flare-up）作用，可使有些症状（如出血）加重 垂体GnRH脱垂后，FSH、LH大幅度下降，大约是2-3周，可以认为是阻抑制的不完善 被胃肠消化，必须注射,GnRH抑制剂应运而生,对垂体-性腺轴更有潜力、更及时的抑制，迅速进入性腺抑制，良好的剂量依赖方式 已进入临床实验 Abarelin，Cetrotide 1400 前列腺癌，Ⅲ期临床，效果好， 避免睾丸切除,口服生效的GnRH-a应运而生,TAK-013 （日本） 口服 10mg/kg 24小时 LH ↓ NBI-42922（美国） 口服 5-200mg 灵活，方便，安全，易于耐受和接受,子宫内膜异位症是生育年龄妇女的常见病,子宫内膜异位症是不育的主要原因,10% —— 生育年龄妇女 30%-40%—— 不育症妇女 20 80% —— 不育+CPP 30% —— IVF-ET,子宫内膜异位症的治疗目的和方针,减缩及去除病灶 减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 预防及减少复发,内异症所致不育,解剖及功能的 内分泌的 免疫的,生物学的 生化学的 局部环境的,原因多种 机制叠加,不孕患者内异症粘连的发生部位 ---Jenkins et al. Obstet Gynecol, 1986,解剖结构的改变,输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、 梗阻、盆腔粘连 手术是有益的 若解剖正常，其他导致不育的机制通 常是推断性的 ——Anatomy & Infertility,,LUFS(黄素化卵泡未破裂综合征),LUF HPL 79% EM INF 50% —— Endocrinology & Infertility,,,不排卵、黄体功能不足（30%） 卵子质量不佳 影响对卵子的捕捉（Pick up） 影响卵或受精卵的运送 子宫内膜容受性异常 （整合素 3  ） 胚胎质量  着床失败,—— Biology & Infertility,月经——作为盆腔的“入侵者” Menstruation as the pelvic aggressor,内膜异位症 —— 作为“宿主”的反应 Endometriosis: the host response,—— Immunology & Infertility,,,,从免疫效应而言，子宫是个特殊部位 (Privileged Site)，以生殖而论，它 “宽容”了胎儿。

但子宫内膜 则不能“分享”在绝大多数 其他组织中的免疫耐受 当其脱离子宫或进入有免疫能力的环 境时，则成为免疫进攻的对象—— Immunology & Infertility,或者EM者耐受下降（The Tolerance Break Down）,引起自动免疫疾病（Autoimmunity Syndrome）,激活特异性B细胞抗体 NK  T细胞 抗子宫内膜抗体（Anti-Endometrial Antibodies） 干扰着床 内膜自身抗体，抑制精子运动 —— Immunology & Infertility,前列腺素水平 （Prostaglandin Levels)上升,干扰卵子适时释放 干扰输卵管运动 影响黄体功能 子宫收缩,导致流产 引起CPP，减少性交次数和受孕机会,—— Biochemistry & Infertility,腹腔液及细胞因子，抑制精子活动和功能,腹腔液量 Fe2+ Fe3+ OH NO合酶 巨噬细胞 ROS 增加前列腺素水平 TNF2、IL6 （特别是在红色病变期） —— Cytokines & Infertility,,,Endometriosis Fertility Index (EFI),,,,Least Function Scoring System (LF Score),For each side, each tube, fimbria, and ovary was scored intraoperatively following any surgical treatment based on its estimated capability to function postoperatively to create a pregnancy.,The scoring system was: 4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunctional 0 = Absent or nonfunctional,,The Least Function (LF) score was calculated as the sum of the right and left lowest score assigned to the tube, fimbria, or ovary. The score therefore ranges from 0(both sides absent or nonfunctional) to 8 (both sides normal),LF Score,4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunctional 0 = Absent or nonfunctional,Estimated Cumulation Pregnancy Rates For Each Endometriosis Fertility Index (EFI) (n=1,015),内异症不育的治疗对策,腹腔镜手术是最好的治疗（Laparoscopy） 助孕技术是最好的治疗（ART） 多种因素的考虑（Multi-Factors） 方案的个体化（Individuality）,腹腔镜手术是最好的治疗,明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%） 反复手术不可取(卵巢损害),期待6个周期 受孕率 24% 治疗小于3个周期 受孕率 可达 37.4%,----7th GnRH-a Symposium 2003,对EM不孕者期待是不明智的 积极治疗是值得推崇的,Lap + GnRH-a 6个月 12个月 妊娠率相当于单纯Lap 12个月 24个月,----7th GnRH-a Symposium 2003,仅仅用 Lap 也是不够的 Lap + GnRH-a 效果好,药 物 治 疗,单纯药物治疗不改善生育状况 复发率高,只能缓解EM症状 手术+药物可减少复发 GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择,辅助生育技术（Assisted Reproductive Techniques, ART）是积极的、重要的解决内异症不育的措施,比较 COH/AIH Vs IVF/ET 控制性促排卵（Controlled Ovarian Hyper-stimulation, COH） 丈夫精液授精（Artificial Insemination by Husband, AIH）,IVF/ET受孕率明显高于COH/AIH 一个IVF/ET周期比6个COH/AIH还高 —— 俄罗斯 比较 C.C＋FSH，HMG＋FSH，GnRHa＋HMG＋FSH， GnRHa＋C.C＋FSH 用GnRHa组效果更好，尤适于中、轻度EM —— 台湾省,不同刺激排卵方法组患者的特征、怀孕率和流产率,# 值为平均值+标准差。

*p 0.05, +p0.05 R.S. Wang, et al. 2002,GnRH-antagonists 优于 GnRH-agonists GnRH-antagonists, cetrotide 两种方案 3mg 单次 SD 520 人 0.25mg 多次 MD 1058人 用后 + hCG COH SD 5th 天 MD 7th 天后 + 取卵+ IVF/ET 妊娠率 SD 28.0% MD 26.8%,,Cetrotide 两种方案（SD、MD）,两组无明显差异 单次注射安全有效 减少注射次数有益,—— 7th GnRH-a Symposium 2003,Cetrotide促进滤泡发育、改善内分泌周期，改善内膜、改善卵巢反应， 剂量不受体重影响IVF-ET,EM 患者成功率明显低于输卵管不通患者 卵子、胚胎质量？ 是否可以赠卵加以改善 子宫内膜问题？ EM本身的治疗,IVF/ET的成功率,输卵管阻塞 40% 内异症 20% 原因不清 30%,EM & IVF-ET,B超介导下取卵 充分清洗 卵-冠-丘复合物，去除抽 吸液， 减少污染和毒性作用 处理精液、授精、培养中 避免与患者血、 分泌物接触 ICSI不改善EM问题,—— Damewood MD.et al. Fertil Steril, 1990,EM stage I/II。