铜促进的三氟甲基化反应研究进展资料.pdf

有机化学有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW * E-mail: hjxu@ ; daijj@ Received November 9, 2013; revised December 23, 2013; published online January 2, 2014. Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21272050, 21072040). 国家自然科学基金(Nos. 21272050, 21072040)资助项目. Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 837～851 © 2014 Chinese Chemical Society 三氟甲基化; 三氟甲基试剂 Recent Advances in Copper-Promoted Trifluoromethylation Reactions Wang, Guangzua He, Xiapinga Dai, Jianjun*,a Xu, Huajian*,a,b (a School of Chemical Engineering, School of Medical Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009) (b Key Laboratory of Advanced Functional Materials and Devices, Anhui Province, Hefei 230009) Abstract Drug molecules that contain trifluoromethyl group can effectively improve their lipophilicity, absorbability and metabolic stability. Thus, considerable attention has been paid to the introduce of trifluoromethyl group into organic molecules. Recently, transition metal-catalyzed trifluoromethylation has been well developed. The cheap and high activity copper catalyst has also been used to access a variety of trifluoromethylation reactions. In this review, we focus the conversion of a number of substrates including halogenated hydrocarbons, boron reagents, C—H compounds, amines and carboxylic acids into the corresponding trifluoromethyl-containing compounds. Keywords copper-catalyzed; trifluoromethylation; trifluoromethyl reagents 含三氟甲基的化合物广泛应用于药物化学、农药以 及材料科学等领域[1]. 药物分子中含有三氟甲基可以显 著地改善其亲脂性、可吸收性以及代谢稳定性[2]. 因此, 如何将三氟甲基引入到药物分子中受到人们越来越多 的关注. 然而, 三氟甲基化合物的传统合成方法涉及苛 刻的反应条件, 这导致传统合成方法的官能团兼容性也 比较差[3]. 为了解决这些问题, 人们发展了过渡金属(如 铑[4]、钌[5]、钯[6]、银[7]、镍[8]、铁[9])催化的三氟甲基化 反应. 过渡金属铜较早地应用于三氟甲基化反应的研究 中(Scheme 1). 早在1969 年, Kobayashi等[10]报道了三氟 碘甲烷(CF3I)和碘代芳烃在铜粉作用下发生还原偶联反 应, 得到芳香三氟甲基化合物. 1980 年, Yagupolskii 等[11]使用(CF3CO2)2Hg 为原料合成了三氟甲基铜(CF3- Cu), 也实现了其与芳基碘苯的三氟甲基化反应; 1985 年, Burton等[12]报道了用CF2Br2及CuBr在Cd催化的条 件下合成了 CF3Cu 的方法; 1988 年, Parker 等[13]用三氟 亚磺酸钠(CF3SO2Na)和碘化亚铜反应, 得到CF3Cu并实 现了其和碘苯的三氟甲基化反应; 1991 年, Chen 等[14]报 道了ClCF2CO2Me为原料的CF3Cu的合成方法; 1993年, Chen 等[15]首次报道了 Cu 催化脱磺酸三氟甲基化反应 (Scheme 1). 然而这些早期的Cu促进的三氟甲基化反应 当时没有得到足够的重视. 直到近年来, 随着多种商业 化的三氟甲基化试剂的涌现[16], 以及 Cu 催化碳碳键生 成反应成为合成方法学研究的热点[17], 过渡金属铜促 进的三氟甲基化反应得到了快速发展. 本文将从发生三 氟甲基化反应的底物类型出发, 综述近年来铜促进的三 有机化学 综述与进展 838 http://sioc- © 2014 Chinese Chemical Society Grushin 等[22]也报道了三 苯基膦作为配体稳定的 CF3Cu 中间体(Scheme 2). 这两 种中间体都能够和芳基碘化物很好地进行反应. 这些研 R I CF3SiEt3 CF3 R KF CF3 Cu N N CF3SiEt3 CF3Ar + + 11 examples 63% ~ 99% yield KF, DMF/NMP, 60 oC fast reusable (2) CuI (10 mol%) phen (10 mol%) I Cu N N I Cu N N CF3 - Cu N N CF3+ ArI 究结果进一步表明配体对于稳定 CF3Cu 有很好的作用, 这使得其有足够的时间和芳基卤化物进行反应. I R CF3 R CF3 R Cu CF3 Ph3P PPh3 PPh3 NN Cu NN CF3 Hartwig 2011 Grushin 2011 DMF, r.t., 18 h t-Bu-bpy, toluene, 80 oC Scheme 2 2011年, Xiao等[23]报道了铜粉可以和亲电三氟甲基 化试剂锍盐反应首先得到三氟甲基自由基, 生成的三氟 甲基自由基再和铜粉进行反应能够生成 CF3Cu, CF3Cu 可与芳基杂环碘化物反应以高产率得到含三氟甲基的 杂化化合物(Eq. 3). I R CF3 R OTf - CF3 S Cu powder Het Het 19 examples 85% ~ 98% yield DMF, 60 oC + +(3) Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 837～851 © 2014 Chinese Chemical Society R1 = aryl, H R2 = aryl, alkyl, H R3 = aryl, alkyl, H 23% ~ 99% yield 11 examples +(8) 1.2 铜催化烷基卤化物的三氟甲基化反应 和芳基卤化物的三氟甲基化相比, 烷基卤化物的三 氟甲基化研究相对较少. 目前的报道主要包括芳基、烯 基、 炔基以及羰基 α 碳的卤素取代的化合物的三氟甲基 化, 该类方法的报道为烷基三氟甲基化合物的合成提供 了有效的途径. 2011 年, Shibata 等[31]报道了铜参与苄基溴的三氟 甲基化反应(Eq. 9). 可能的反应机理是: 铜粉作为还原 剂和三氟甲基正试剂反应得到 CF3Cu, 该中间体再和苄 基溴反应得到相应的产物. 该反应为三氟乙基取代的芳 基化合物的合成提供了有效的途径. Br R S CF3 CF3 R + OTf - Cu (3 equiv.) NMP, 60 oC 19 examples 55% ~ 83% yield (9) + 2012 年, Nishibayashi 等[32]报道了铜催化烯丙基溴 化物和 CF3TMS 的三氟甲基化反应(Eq. 10). 该反应用 CuTc [copper(I)thiophene-2-carboxylate] 作 为 催 化 剂 , THF作为溶剂, KF作为碱, 60 ℃条件下进行反应, 操作 条件简便、区域选择性高, 为烯丙基三氟甲基化合物的 制备提供了一条有效的路径. Br R CF3 R TMSCF3+ CuTc (2 mol%) KF, THF, 60 oC, 20 h 16 examples 44% ~ 82% yield (10) 2013年, Nishibayashi等[33]在之前烯丙基卤代烷烃 的三氟甲基化的基础上又发展了炔丙基卤化物的三氟 甲基化反应(Eq. 11). 该反应条件温和、 收率和选择性高. 该方法为炔丙基三氟甲基化合物的合成提供了新的途 径. Cl R1 R TMSCF3 CF3 R1 R CuTc (5 mol%) KF, THF, 60 oC, 20 h R1 = CH3, H 10 examples 62% ~ 93% yield (11) 2013 年, Szabo 等[34]报道了炔卤的三氟甲基化反应 (Scheme 6). 在反应体系中加入三(三苯基膦)三氟甲基 铜作为三氟甲基源, 顺利地实现了底物的转化. 有趣的 是, 温度对反应的结果有着明显的影响: 在室温时, 原 料转变成为联烯烃化合物, 但是当温度上升到 50 ℃时, 又进一步转化为三氟乙基取代的末端烯烃类化合物. RCF3 R Lg R CF3 PPh3 Ph3P Ph3P Cu CF3 + 50 oC22 oC . Scheme 6 2011 年, Szabo 等[35]报道了烯丙基卤代烷烃的三氟 甲基化(Eq. 12). 该反应用三-(三苯基膦)-三氟甲基铜 [CuCF3(Ph3P)3]作为三氟甲基源, 室温条件下反应 18 h, 高效地合成了烯丙位三氟甲基取代的化合物. 此外, 体 系对于烷基以及芳基烯烃都具有很好的效果. RX Cu CF3 PPh3 Ph3P Ph3P RCF3+ R = aryl, alkyl X = Br, Cl, OCOCF3 13 examples 30% ~ 90% yield CDCl3 r.t., 18 h (12) 2011 年, Grushin 等[36]发展了一种新的三氟甲基铜 的合成方法(Scheme 7). 首先, 将 CuCl 与叔丁醇钾在 DMF溶液中搅拌, 生成一个络合物的中间体, 然后进一 步与 CF3H 反应即可制得三氟甲基铜的络合物. 在室温 下, 该化合物和 α-卤代酮反应可以高效的得到相应的三 氟甲基化产物. R O X R O CF3CuCF3 CuCl -KCl [K(DMF)][Cu(Ot-Bu)2] DMF CuCF3 + X = Br, Cl R = aryl, alkyl (1) CF3H 2 t-BuOK + DMF, 25 oC 23 examples 52% ~96% yield (2) stabilization with Et3N(HF)3 15 min ~ 2 h Scheme 7 最近, Altman 等[37]报道了铜催化的 NaO2CCF2Br 参 与烯丙基醇酯的三氟甲基化反应(Eq. 13). 该反应为烯。