吡啶衍生物的绿色合成.ppt

吡啶衍生物的绿色合成魏优昌 教授浙江省化工研究院 杭州市天目山路387号，310023吡啶衍生物的绿色合成n分类和应用n生产及市场需求情况n合成技术进展n催化闭环法合成n应用领域开拓分类和应用n吡啶n烷基吡啶n卤代吡啶n吡啶N-氧化物n取代吡啶（硝基、氨基）n氢化吡啶吡啶共轭效应和诱导效应都是吸电子的孤电子对 在sp2杂化 轨道上结构：吡啶N是sp2杂化，孤电子对不参与共轭 反应：碱性较强环不易发生亲电取代反应但易发生亲核取代反应发生亲电取代反应时，环上N起间位定位基的作用发生亲核取代反应时，环上N起邻对位定位基的作用电子结构农药及农药中间体-吡啶n杀虫剂毒死蜱 n为广谱杀虫、杀螨剂，在土地中挥发性较高适用于防治柑桔、棉花、 玉米、苹果、梨、水稻、花生、大豆、小麦及茶树等多种作物上的害虫 和螨类农药及农药中间体-吡啶n除草剂百草枯 n一种速效触杀型灭生性除草剂，通过触杀和一定的传导性破坏绿色植物 组织农药及农药中间体-吡啶n除草剂敌草快 n一种非选择性触杀型的除草剂，其对于阔叶杂草如通泉草、碎米荠的药效比克无踪更为有效30-40g a.i./亩剂量 烷基吡啶n重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药、香料、工业产品等的合成。

较重要的有：一甲基吡啶（皮考林）二甲基吡啶（卢剔啶）三甲基吡啶（可力丁）2-甲基-5-乙基吡啶（MEP）烷基吡啶-医药n4-甲基吡啶可用来制备异烟肼、解毒药双复磷（结构如下）n抗结核病药物异烟肼（雷米封）的制备如下：烷基吡啶-医药§ 2-甲基吡啶可用来制取氨丙嘧吡啶、扑尔敏等氨丙嘧吡啶 扑尔敏烷基吡啶-医药§ 血管扩张药抗眩啶制备过程如下： n2,3,5-三甲基吡啶是合成抗溃疡药奥美拉唑的关键中间体过程如下： 烷基吡啶-医药烷基吡啶-医药n3-甲基吡啶可用于制烟酸、烟酰胺、尼可拉明、兰索拉唑等§ 尼可拉明§ 兰索拉唑用于食管炎和十二指肠溃疡的短期治疗与奥美拉唑相比，兰索拉唑具有更好的疗效、较少的副作用和更强的稳定性制备过程如下： 烷基吡啶-医药（兰索拉唑）烷基吡啶-医药n治疗胃溃疡常用的药物有H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂两大类，都是抑制胃酸分泌两个质子泵抑制剂潘托拉唑和雷贝拉唑也可以烷基吡啶为原料制得，其分子结构如下： 烷基吡啶-农药n3-甲基吡啶可以用来制取吡虫啉吡虫啉内吸性强，持效期长，对抗性害虫高效制备过程如下： 烷基吡啶-农药n3-甲基吡啶可以用来合成吡氟禾草灵（稳杀得）。

稳杀得是选择性芽后除草剂，适用于大豆、棉花、油菜等大田作物合成过程如下：烷基吡啶-香料n甲基吡啶经氧化、酯化、缩合等过程，可制得α、β、γ乙酰基吡啶乙酰基吡啶香味独特，可添加在低焦油类香烟中，提高香烟质量及刺激性n3-乙基吡啶、2,5-二甲基吡啶等也具有强烈的烟香气特征，可用于烟草的香精中烷基吡啶-香料n2-乙基吡啶具有清香、甜香n2-异丁基吡啶具有青胡椒香味n4-乙基吡啶具有甜香、坚果香味 烷基吡啶-其他n2-甲基吡啶可用来制取2-乙烯基吡啶2-乙烯基吡啶与丁二烯、苯乙烯的乳液共聚物——丁吡胶乳，广泛用于轮胎帘布、高强度传动带、高压胶管用骨架材料的浸胶等 医药及医药中间体-2-氯吡啶 n2-氯吡啶可生产抗组胺剂—非尼腊明，可用于治疗各种过敏性疾病和普通感冒；抗心律不齐药—达舒平也可用类似方法生产医药及医药中间体-2-氯吡啶n抗组胺药扑尔敏，中枢神经兴奋药醋哌甲酯等也可用2-氯吡啶为中间体制得医药及医药中间体-2-氯吡啶n2-氯吡啶的衍生物吡啶硫酮锌（左），具有止痒、去头皮屑、减少脱发和保护头发色泽等功效，目前世界著名品牌的洗发香波均将其作为去屑止痒成份n2-氯吡啶也是合成吡硫霉净（2-巯基吡啶N-氧化物钠，右）和其它防腐剂的中间体。

农药及农药中间体n吡虫啉是目前全球高效新型杀虫剂的三大品种之一， 1989年由德国拜耳公司推出，具有内吸性强，持效期长，对抗性害虫高效等特点n拜耳公司2004年吡虫啉产品全球销售额达9.7亿美元农药及农药中间体-卤代吡啶n卤代吡啶衍生物是具有农药活性的最有前途的化合物类别之一，其中最具工业化价值的是氯代吡啶n卤代吡啶的4-位硝化产物是吡啶基脲类植物生长调节剂的关键中间体，该类化合物分子结构特征如下： 农药及农药中间体-卤代吡啶X、Y：H，Cl，F，Br， I，卤代烷基，烷氧基，磺酰烷基等；R：苯基，烷基，卤代烷基，烷氧基，氨基烷烃；R' ：H，烷基§ 作用：改良作物品质，促使作物早熟，提高开花座果率，增强作物的抗逆性农药及农药中间体-卤代吡啶n如：氯吡脲是全新的高活性、低毒、广谱植物生长调节剂n花前用时，可诱导单性结实成无籽果，提高作物的座果率n花期或花后用时，可增大果实 农药及农药中间体-卤代吡啶常用的卤代吡啶有： §2,6-二氯吡啶，用于制取抗生素enoxalin和氮肥稳定剂四氯草定n2,3,5,6-四氯吡啶本身就具除草性能，它还是制杀虫剂毒死蜱和除草剂氯草定的中间体 农药及农药中间体-卤代吡啶n2-溴吡啶（蚊蝇醚中间体）n2,3-二氟-5-氯吡啶（炔草酯中间体）农药及农药中间体-卤代吡啶n2-氟-3,5,6-三氯吡啶胺-4（氟草烟中间体）n2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（氟啶胺的中间体）吡啶类聚合物n油田污水处理剂 吡啶类聚合物n可降解聚合物n将N-苄基吡啶嗡基引入聚醋酸乙烯酯主链，促进了聚合物的生物降解。

n将少量4-乙烯基吡啶引入聚丙烯酸钠主链，具有优异的生物分解性能 吡啶类聚合物n其他n2-乙烯基吡啶或2-甲基-5-乙烯基吡啶与丁二烯、苯乙烯的乳液共聚物—丁吡胶乳，广泛用于轮胎帘布、高强度传动带、高压胶管用骨架材料的浸胶等n4-乙烯基吡啶可与苯乙烯、丙烯腈或丙烯酸酯类等进行共聚，可改善树脂的物理机械性能，也可用作纸张增强剂和改性剂，还可制成弱碱性离子交换树脂，用于脱除重金属和盐类 吡啶类香料 n烷氧基吡啶n3-丁烷氧基吡啶n酚香香料2-甲氧基吡啶吡啶类香料n吡啶硫化物n具有果香、木香的2-正丙硫基吡啶n2-乙基吡啶硫代乙酸酯生产及市场需求情况 n按国家和地区分类，世界吡啶及其衍 生物的主要生产地集中在美国、日本 和西欧n按消费量分类，用于生产除草剂百草 枯和杀草快占33％，烟酸、烟酰胺占 37％，农用化学品中间体2-羟基-3,5,6- 三氯吡啶占12% 主要生产国供需状况（吨）消耗状况美国欧共体日本总产量290004310011200 进口60007400200 出口6000114005800 吡啶14000149002900 2-甲基吡啶400012001300 3-甲基吡啶100005500600 4-甲基吡啶200100600 2-甲基-5-乙基吡啶 16300 国外主要生产厂家(t/a)厂商吡啶产量甲基吡啶其他产品生产方法 Cambrex. Co.110006000烟酰胺化学合成 Reilly Industries Inc.3500012000烟酰胺 2/4-甲基吡啶化学合成DSMSV5200100烟酸焦油分离(15%) 化学合成(85%) Reilly Chemicals35000120002-甲基吡啶化学合成 Sythetil Chemicals1000200烟酸化学合成 Rutger Swerke 20003002/4-甲基吡啶焦油分离 Daicel Chem. Co.Koti Chem. Co.14500800化学合成Lonza AG Visp 120002200化学合成吡啶衍生物的合成技术进展 n醛（酮）-氨法 n醛（酮）-烯腈法n卤代吡啶的合成 n催化闭环合成 醛（酮）-氨法n此法自50年代工业化，原料价廉易得， 且可以根据市场需求生产多种产品。

n研究方向主要集中在工艺及设备的改进 以及催化剂的选择上n常用的催化剂有SiO2-Al2O3或沸石催化 剂、磷酸盐催化剂、SiO2-MgO催化剂 醛（酮）-氨法n不同醛/酮为原料时的主要产物原料主要产物 乙醛2-甲基吡啶，4-甲基吡啶(液相反应产 物为MEP) 乙醛＋甲醛吡啶，3-甲基吡啶 丙烯醛3-甲基吡啶 丙烯醛 ＋乙醛吡啶 丙烯醛 ＋丙醛3-甲基吡啶 丙醛＋甲醛3,5-二甲基吡啶 丁烯醛 ＋丙酮2,4-二甲基吡啶 丙酮＋甲醛2,6-二甲基吡啶 丙酮2,4,6-三甲基吡啶醛（酮）-氨法n液相法§ 以乙醛计收率为70％，副产2-甲基吡啶 和4-甲基吡啶 § 此工艺收率高，产品精制容易，在连续 操作时不存在特殊技术问题 醛（酮）-氨法n气相法醛（酮）-氨法n以NiO-MoO3作催化剂合成2,4,6-三甲基 吡啶，可大大提高产率n以H-ZSM-5（Si/Al=150）代替氧化镉系 CdO-SiO2-Al2O3作催化剂，3,5-二甲基 吡啶的产率可由13%提高到63%n以三噁唑作催化剂，乙醛和氨反应可大 大提高2-甲基吡啶的产率不饱和烃(烯/炔)-腈法 n该法主要以不饱和烃为原料生产烷 基吡啶。

不饱和烃(烯/炔)-腈法不饱和烃(烯/炔)-腈法一般采用环戊二烯基钴配合物为催化剂，炔烃 与腈进行[2+2+2]环加成反应合成2-取代吡啶 类化合物：氯化n吡啶的直接氯化 吡啶衍生物的氯化n吡啶衍生物的氯化 n羟基吡啶法 nα-吡啶酮法 吡啶衍生物的氯化n氨基吡啶法nN-氧化吡啶法 氯化n硝氨基吡啶法 n吡啶氯化钯络合物法 氯化法氯化法n无紫外光时吡啶与氯气的反应n78℃氯化吡啶，2-氯吡啶的产率为31.5%n270℃时，主产物为2-氯吡啶n吡啶盐酸盐在400℃氯化，2-氯吡啶产率 72.8%n如果出现自由基引发剂，氯化产物为2-，3 -及4-氯吡啶，2,6-或其它二氯吡啶n用有机过氧化物催化，得2-氯吡啶及少量3 -氯，4-氯，2,6-及其它二氯吡啶氯化法n光氯化n光化学氯化可降低氯化温度产率与紫外 光的强度，氯化温度，稀释剂类型，搅拌 情况等有关n可加适量的水蒸气去除吡啶盐酸沉积物， 提高紫外光有效利用和防止焦油状物质形 成n气相氯化设备最好采用流化床或湍流法n在连续氯化反应器中安装搅拌或用喷射机 使反应物进行循环，可提高产率，使氯化 设备长期不结渣 氯化法n主要合成方法的优缺点 n用Sandmeyer或Gattermann反应合成的产物最纯 ，但总产率较低。

n其它的吡啶衍生物氯化法总产率也都较低n吡啶氯化钯络合物氯化法，产率高，但须用贵 金属钯，须考虑氯化钯的回收再利用n吡啶的热氯化须在高温进行，能耗大而且氯化 产物复杂，氯化设备易结渣n光化学氯化法是目前较为可行的能实现工业化 生产的方法催化闭环法合成 n催化闭环法合成吡啶衍生物发展很快，尤其是 在含卤素的吡啶衍生物的合成中，卤素的位置 在开链化合物进行闭环时就决定了，因此没有 异构体的分离问题，比常规方法更具有优势 催化闭环法合成n2-氯-5-氯甲基吡啶 n苄胺路线合成 n环戊二烯路线合成n吗啉法 合成催化闭环法合成苄胺路线合成催化闭环法合成n环戊二烯路线合成催化闭环法合成n吗啉法 合成催化闭环法合成n三氯吡啶酚（钠）的合成 催化闭环法合成n2,3,5-三氯吡啶的合成 [J] Helv. Chim. Acta; GE; 65; 3; 1982; 983-985 催化闭环法合成n四氯吡啶 催化闭环法合成n N,N-二甲基-2-氯吡啶-3-甲酰胺 催化闭环法合成n二卤代甲基吡啶的制备 催化闭环法合成n二卤代甲基吡啶的制备其中，X= Cl，Br ！！：如果X中有一个F，就不成功！J.Org.Chem.1985, 50,5115-5119进一步衍生含氟吡啶衍生物价值链的递增应用领域开拓n我国对吡啶及其衍生物应用方面的研究起步较 晚，在开拓吡啶及其衍生物的应用领域方面比 较欠缺，虽然近年新的吡啶类医药及农药品种 不断涌现，但几乎全部由外国研究者完成，我 国研究者创新设计能力十分有限，目前大多从 事新产品仿制与生产工艺优化工作。

因此，鉴 于吡啶类精细化工产品的重要性及其优良的性 。