海洋抗癌活性物质最新研究.pdf

海洋抗癌活性物质最新研究（深度）在过去的几十年里，海洋抗肿瘤活性物质在海洋天然产物研究中一直占据重要地位，其作用机制一般为：①干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合而直接杀伤肿瘤细胞；②抑制蛋白激酶C(PKC) 合成；③抑制蛋白质合成；④增强机体自动防御能力，诱导白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子的分泌；⑤抑制肿瘤新生血管形成目前已从海绵、海鞘、海兔、海藻、珊瑚等海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质，包括肽类、 大环内酯类、 生物碱类、萜类、 多聚乙酰类、 多烯醚类等多种化合物，而且仍不断发现其新结构和新作用机制，现已有许多源自海洋生物的抗肿瘤药物进入临床前及临床研究1肽类1.1海兔毒素10 海兔毒素 10（dolastatin 10,1）是从海洋生物Dolabella auriculara 中提取分离得到，它能抑制微管聚合并促进其解聚，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，且对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类来源于海洋生物的新型细胞生长抑制剂Hoffinan 等在 28 名卵巢癌病人中对本品进行了Ⅱ期临床试验评价，按400μg/m2 剂量给病人每3 周 1 次静脉注射本品，结果，有7例病情得到控制，其余21 例未获得满意临床疗效。

该临床试验结果不令人满意的原因尚不清楚，但可以考虑通过改变剂型来增加细胞内药物浓度及药物与微管蛋白的亲和力，以提高疗效本品明确的作用机制和温和的毒性反应很有可能使其成为联合用药的药物选择之一1.2 TZT-1027 TZT-1027(2) 是海兔毒素10 的类似物， 它通过直接的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞的血供而起抗肿瘤作用在治疗晚期实体肿瘤的工期临床试验中，按推荐剂量2.7mg/m2 给病人每3 周 1 次静脉注射本品， 结果，有 18％的病人其病情得到控制，其余均未获得满意临床疗效该临床试验中观察到的剂量限制性毒性反应为嗜中性白血球减少症、疲劳和外周神经毒综合征，不过其神经毒副作用可能与病人先前使用神经毒药物（如oxaliplatin ）有关目前，人们分离得到的新的海兔毒素类似物，如Aunstatin PHE（3） 、LU103793 （4） 、海兔毒素18（5）及海兔毒素19(6)等正处临床前研究阶段1.3 Thiocoraline Tbiocoraline(7) 是从海洋生物Micronmonospora marina 中提取的一种含有环状巯基缩酚酸的肽类抗生素， 它可以通过抑制DNA 多聚酶 α来抑制 DNA 链的延伸， 使细胞周期停止在G1期，但不抑制 DNA 拓扑异构酶Ⅰ或Ⅱ，也不能诱导DNA 链的断裂。

Brandon 等对本品进行了体外生物转化试验和活性测试，发现其主要被CYP3A4 酶代谢，其对卵巢癌IGROV-1 细胞株的 IC50 为(2.9±1.6)μg/L,有着良好的临床开发前景1.4 Jaspamide Jaspamide(8)是从海洋生物Jaspis splendansr中分离得到的一种环形肽，它是一肌动蛋白调节剂， 能诱导肿瘤细胞中肌动蛋白丝的聚合，对乳腺癌细胞和前列腺癌细胞表现出良好的抑制活性 Terracciano 等合成的其类似物（9）表现出较好的抗肿瘤活性，它对人乳腺癌细胞 MCF-7 的 IC50 为 (1.8±0.2）mg/L1.5Milnamide D Milnamide D （10）是从海洋生物Cymbastela sp 中分离得到的一种新型肽类化合物，体外活性试验表明其对结肠直肠癌细胞系的IC50 达 66.8nmol/L 1.6Kahalalide F Kahalalide F(11) 是从海洋软体动物Elysia rufescens中提取分离的一类含有环状缩氨酸的肽类物质， 其作用机制与其他抗癌药物不同，它是通过非凋亡机制的细胞死亡程序（oncosis）诱导细胞死亡，并不阻滞细胞周期和降解DNA ，且其细胞毒性与多药耐药基因MDR1 和酪氨酸激酶 HER2/NEU 的表达水平无关，而略与抗凋亡蛋白Bcl-2 相关。

体外活性试验显示，其对前列腺肿瘤和乳腺癌细胞的IC50 为 0.07～0.28μmol/L, 而对正常细胞的毒性则较低，其IC50 为 1.6～3.1μ mol/L 体内外活性试验均表明，本品对前列腺肿瘤细胞具高选择性治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验中，本品未诱发骨髓抑制、脱发和对其他器官的毒性，其毒副作用主要表现为疲劳、头痛和腹泻等，目前尚未见有血液学毒性反应发生的报道1.7膜海鞘素B 膜海鞘素 （didemnins）是从海洋生物Trididemnum solidum中分离出来的一种环状缩肽，其中膜海鞘素B（ 12）能够抑制DNA 和 RNA 的复制及蛋白质的合成，而且能诱导细胞凋亡， 极有可能成为白血病的化疗药物基于生物化学理论和现有的结构资料，Marco 等建造了一个分子结合模型，藉此阐明在鸟苷三磷酸（GTP）存在下，本品可以与人多肽链延伸因子IA 蛋白（ eEFIA ）强烈而有选择性的结合，并对其潜在的基因水平上抗肿瘤机制进行了进一步的探讨本品用于非何杰金淋巴瘤病人的Ⅱ期临床试验结果并不理想，且增加剂量会导致毒性（特别是心脏毒性）的增加，这将很大程度上制约其临床应用鉴于此， Ding 等对本品结构中Ist1、Pro8、Lac9 部分进行了改造，得到一系列化合物，希望从中筛选出活性高、毒性小的膜海鞘素类抗肿瘤药。

1.8 脱氢膜海鞘素B 脱氢膜海鞘素B（Aplidine, dehydrodidemnin B, 13 ）是膜海鞘素B 的二级代谢产物，它能抑制 DNA 的复制和蛋白质的合成，阻滞细胞周期中G1～G2 期，特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶（肿瘤形成和生长过程中的一种关键酶）， 抑制白血病细胞血管内皮生长因子（VEGF ）的表达，并阻断其受体flt-1 的自分泌环（autocrine loop ） 最新研究表明，本品的细胞毒作用对增殖细胞有明显的选择性，且c-Jun N 末端激酶 (JNK) 的激活是其诱导细胞凋亡的关键所在本品用于治疗实体瘤和血液肿瘤的B 期临床试验正在进行2大环内酯类2.1苔藓虫素1 苔藓虫素1（ bryostatins 1，14)是从海洋总合草苔虫Bugula neritina 中分离得到的第一个具有抗癌活性的大环内酯类化合物，作用机制研究表明它能竞争性抑制佛波醇酯与PKC 的结合 Bcl-2 家族包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2 ）和促凋亡蛋白（如BAX ） ，在诱导细胞凋亡中起关键作用本品能使慢性淋巴细胞性白血病WSU-CLL细胞系中BAX与 Bcl-2 的含量比值明显增加而促进细胞凋亡，另外它还具有免疫调节、促进血小板凝聚、促进生血等功能。

最近由美国FDA 批准的Ⅱ期临床试验结果显示，本品与紫杉醇联用治疗晚期食道癌具一定的协同作用，而与顺铂联用治疗复发性子宫颈癌则未产生明显的临床疗效2.2 Halichondrins B Halichondrins B （15）是从海绵Halichondria okadai 中分离出来的一种大环内酯化合物，它能与微管蛋白结合，抑制微管蛋白的聚合，阻止有丝分裂，干扰有丝分裂纺锤体的形成，并能抑制GTP 和长春新碱与微管蛋白的结合，但其阻止有丝分裂的具体机制和具有较高治疗指数的原因仍不明确Zheng 等对本品的合成中间体进行的活性测试分析显示结构中大环内酯环是其主要的药效团，并合成了一系列其四氢吡喃和四氢呋喃类似物，其中 E7389 (16)已经进入Ⅰ期临床研究阶段本品的同功类似物Isohomohalichondrin B(17) 是从海绵Lissodendoryx sp 中分离出来的另一种大环内酯化合物，也能抑制GTP 与微管蛋白的结合，阻止微管组装，干扰细胞周期，延迟 S 期进程， 抑制有丝分裂， 诱导癌细胞凋亡，其体外抗前列腺细胞增殖的浓度为0.05～0.1pmol/ml , 但在此浓度范围会产生神经毒性。

2.3 Laulimalide 和 Isolaulimalide Laulimalide （18）和 Isolaulimalide （19）是从海绵Hyattella sp 中分离得到的大环内酯类化合物， 均为能稳定微管的细胞毒药物，可促进微管的组装，阻止细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡与紫杉醇相似，它们都是与微管蛋白β结合域结合 它们抑制人鼻咽癌KB 细胞系的浓度可达每升纳摩尔级，而类似物Neolaulimalide(20) 对人黑素瘤细胞MEL28 的 IC50 可达 0.01μmnol/L 重要的是Laulimahde 和 Isolaulimalide 也能抑制药物外排蛋白P-gp 过度表达的具多药耐药性的卵巢癌SKVLB-1 细胞系的增殖，其作用比紫杉醇强100 倍，因此，这两种化合物还具逆转肿瘤多药耐药的作用2.4 Spongistatin 1 Spongistatin 1（21）是从海绵Hyrtios erecta 中分离得到的大环内酯类化合物，能抑制微管组装，抑制长春碱和GTP 与微管的结合体外试验表明，它能有效抑制L1210 鼠白血病细胞， 其 IC50 为 20pmol/L, 而对人黑素瘤、 肺癌、 肠癌和脑瘤细胞的半数生长抑制浓度（GI50）值达 0.25～0.35pmol/L 。

Uckun 等基于对Spongistatin I 结构及其与微管结合的分析，设计合成了新的螺酮缩醇毗喃环化合物SPIKET-P (22) ， 并认为它是Spongistatin 类化合物与微管作用的药效团体外活性试验表明，SPIKET-P 可在每升纳摩尔级的量浓度下引起微管解聚，阻止有丝分裂纺锤体的形成，诱导人乳腺癌细胞的凋亡3 生物碱类3.1 Ecteinascidin 743 Ecteinascidin 743（23）是从海洋被囊动物Erteinascidia turbinata 中得到的一种四氢异喹啉生物碱， 能减慢细胞周期从G1 到 G2 期的转化， 并停滞在G2 期，且可抑制DNA 的复制，最终导致非p53 蛋白依赖性细胞凋亡它还能抑制MDR1基因的激活，可与微管结合Twelves 等在 72 名转移性实体肿瘤病人中进行的Ⅰ期临床试验和药代动力学研究，确定了 1 和 3 小时静注本品的最大耐受剂量（MTD) 分别为 1 100 和 1800μg/m2，剂量限制性毒性反应(DLTs) 为疲劳、嗜中性白血球减少和血小板减少，其他毒性反应最严重不超过3 级，未发现致死性毒性反应其血液毒性和肝毒性与剂量有关，且无蓄积毒性， 推荐的Ⅱ期临床剂量为 3 小时静注1650μg/m2。

目前， ET-743 作为二线药物与传统疗法结合的Ⅲ期临床试验正在设计中，它很有可能成为正式用于临床的第一个海洋抗癌药物3.2Girolline Girolline(24) 是从海洋软海绵Cymbastela cantharella 中分离得到的一种生物碱类细胞毒素，能抑制蛋白质合成体内外试验均表明，它具有良好的抗肿瘤活性，但严重的致低血压副作用限制了其在临床上的应用Tsukamoto 等从另一种海绵Axinella brevistyla中也分离得到了该化合物，认为本品可阻滞多种肿瘤细胞系细胞周期G2/M, 促使 p53 蛋白蓄积4 萜类4.1Eleutherobin 和 Sarcodictyins A/B Eleutherobin （ 25） 和 Sarcodictyins A（26） 、 B （27） 是分别从海洋软珊瑚Eleutherobia和 Sarcodictyon roseum 中分离出的二萜类化合物，它们的细胞毒作用都是通过稳定微管进而阻止细胞有丝分裂而实现体外测试结果表明，Eleutherobin 抗有丝分裂活性的IC50 可达100:nmol/L, Sarcodictyins A为 2μmol/L 。

Chandrasekhar 等把 O 原子结合进九元环中设计并 合成了一新型类似物（ 28） ，体外试验。