药物分析课件版8.2 芳酸及其酯类药物的分析.ppt

8.2芳酸及其酯类药物的分析芳酸及其酯类药物的分析知识目标和能力目标知识目标和能力目标 1. 1.本章知识点本章知识点n n了解芳酸类药物的了解芳酸类药物的分类方法分类方法；n n熟悉水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药物中熟悉水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药物中典型药物的鉴别方法典型药物的鉴别方法；n n掌握水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药物中掌握水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药物中典型药物的含量测定原理典型药物的含量测定原理2. 2.能力要求能力要求n n学会水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药物中学会水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药物中典型药物的鉴别操作典型药物的鉴别操作；n n能够进行水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药能够进行水杨酸类、苯甲酸类和其他芳酸类药物中物中典型药物的含量测定操作典型药物的含量测定操作分类水杨酸类苯甲酸类其他芳酸类氯贝丁酯布洛芬苯甲酸（钠）丙磺舒甲芬那酸羟苯乙酯阿司匹林水杨酸对氨基水杨酸钠双水杨酯贝诺酯特特 点点1 12 23 34 4v均有苯环、羧酸或其酯v水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连v除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团v分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同n1、酸性较强。

水杨酸酸性（pKa2.95)阿司匹林（pKa3.49）苯甲酸（pKa4.25)碳酸（pKa6.3) n2、溶解性：大多为固体，具有一定的m.p除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于有机溶剂n3、具有UV和IR特征吸收光谱：具有苯环和其他特征官能团n4、芳伯氨基和酚羟基特性：对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用NaNO2法测定n5、水解特性：芳酸酯类易水解，生产和贮存时注意防止水解一、主要理化性质FeClFeCl3 3反应反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 中性或弱酸性n n三氯化铁反应（水杨酸类）：三氯化铁反应（水杨酸类）：R-OH + FeClR-OH + FeCl3 3紫色络合物紫色络合物R-OCOCHR-OCOCH3 3 +H+H+ + R-OH + FeCl R-OH + FeCl3 3紫色紫色pH4-6n三氯化铁反应（苯甲酸类）：R-COOH + FeCl3 有色沉淀中性 苯甲酸的碱性水溶液与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，再加稀盐酸，变为白色沉淀 三氯化铁反应鉴 别 水杨酸(紫堇色)对氨基水杨酸钠(紫红色)水杨酸二乙胺对乙酰氨基酚 (蓝紫色)直 接 FeCl3 反应 ：酚羟基鉴别直 接 FeCl3反应 ：芳羧基加稀盐酸碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀 白 色鉴别 间 接 FeCl3反应 ：阿司匹林 Ch.P（2015）鉴别 取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。

鉴别Fe/3紫色2、水解反应鉴别水煮UV TLCHPLC鉴别UV max: 265nm、273nm TLC仪器法例：阿司匹林中水杨酸的检查：ASA中SA的来源有 （1）生产过程中乙酰化不完全；（2）贮藏过程中水解产生 原理原理水杨酸有游离酚羟基，可与高铁离子水杨酸有游离酚羟基，可与高铁离子反应，产生紫堇色，而阿司匹林反应，产生紫堇色，而阿司匹林不含游离酚羟不含游离酚羟基基，无此反应无此反应方法方法取一定量样品和水杨酸对照品与硫酸取一定量样品和水杨酸对照品与硫酸铁铵反应，铁铵反应，比较比较紫色深浅，规定样品液颜色不紫色深浅，规定样品液颜色不得较对照品颜色深得较对照品颜色深v特殊杂质杂质 的由来与方法检查检查v Acetyl Salicylic Acid副产物SAASAAspirin生生产产产产工工艺艺艺艺 SA炽灼残渣苯酚易碳化物溶液的澄清度重金属AspirinAspirin限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓、肠溶胶囊、泡腾片：3.0%（HPLC法） 阿司匹林原料与其制剂（片剂、肠溶片、栓剂等）均需作本项检查四、四、 含量测定含量测定n n酸碱滴定法酸碱滴定法 （例：阿司匹林）（例：阿司匹林）n n双相滴定法双相滴定法 ( (例：苯甲酸钠例：苯甲酸钠) )n n紫外分光光度法紫外分光光度法 ( (例：丙磺舒例：丙磺舒) )n nHPLCHPLC法法 ( (例：阿司匹林例：阿司匹林栓剂栓剂) )原理：产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂+NaOH中和乙酸溶解阿司匹林防止酯键水解对指示剂(酚酞)而言为中性,可消除滴定误差+ H2O（一）、直接滴定法:用于阿司匹林原料测定酚酞注意事项：（1）为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测定结果偏高，需采用中性乙醇为溶剂。

2）滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进行，否则可使样品发生水解而使结果偏高3）以酚酞为指示剂，粉红色出现30秒不退即为终点4）计算公式：含量ms100其中：V终点消耗NaOH滴定液体积ml；F滴定液校正因数实际浓度/规定浓度； ms供示品质量（g) T滴定度 ； 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4 （二）、两步滴定法测定阿司匹林肠溶片含量第一步第一步 中和中和酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸+NaOH 酒石酸钠枸橼酸钠水杨酸钠醋酸钠不用于含量计算中性乙醇酚酞第二步第二步 水解后剩余滴定水解后剩余滴定 反应摩尔比为反应摩尔比为1 1 1 1+NaOH定量过量加40.00ml(过量)NaOH液水浴加热15分钟酚酞（水解)(回滴)SA-Na注意事项: (1)碱液在受热时极易吸收空气中CO2，用酸回滴时使测定结果偏低。

故需在相同条件下作空白试验校正 (2)第一步时以溶液出现粉红色30秒不退即得，再精密加入40ml氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入） （3）水浴加热应在15分钟以上并振摇，保证水解完全 优点 消除了酸性杂质的干扰 消除了酯键水解的干扰 (V空- V样)H2SO4 . T . F . m片每片ASA含量占标示量% = 100%m样 . 标示量 其中：V空、V样 回滴时消耗硫酸滴定液的体积数（ml）m片 平均片重（g） 标示量 （g/片）计算公式：例：例：n n取标示量为取标示量为0.3g0.3g的阿司匹林片的阿司匹林片1010片，称出总重为片，称出总重为3.5840g3.5840g，研细后称取，研细后称取0.3484g0.3484g，按药典方法测定供试品消耗，按药典方法测定供试品消耗0.05015mol/L0.05015mol/L硫酸滴定液硫酸滴定液23.84mL23.84mL，空白试验消耗硫酸滴，空白试验消耗硫酸滴定液定液39.88mL39.88mL，求此片剂的标示含量求此片剂的标示含量n n解：标示量（解：标示量（%）=T=T（V V0 0V V）F m /F m /（msms标示量）标示量）100%100%n n =0.01802 =0.01802（39.8839.8823.8423.84） （0.05015/0.050.05015/0.05）0.35840/0.34840.3100%0.35840/0.34840.3100%n n = =99.499.4%双相滴定法的原理： 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的pH突跃不明显，不利于终点的正确判断。

利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中加入与水不相溶的有机溶剂（如乙醚），并置分液漏斗中进行滴定反应，滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反应完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解三）、双相滴定法测定苯甲酸钠含量原理原理 易溶于乙醚易溶于水甲基橙酸性较强水乙醚1、乙醚萃取的是什么？作用是什么？2、盐酸滴定的是什么？ 乙醚萃取反应产物苯甲酸，减少其在水中浓度，使反应向右进行到底 消除沉淀，终点清晰讨论：讨论：（四）、其他芳酸类含量测定n n布洛芬：本品分子中含有游离羧基，可布洛芬：本品分子中含有游离羧基，可用用碱直接滴定碱直接滴定，由于本品几乎不溶于水，故，由于本品几乎不溶于水，故用中性乙醇为溶剂，加酚酞指示剂，以氢用中性乙醇为溶剂，加酚酞指示剂，以氢氧化钠滴定液（氧化钠滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）滴定n n布洛芬片（一般为糖衣或薄膜衣片）和布布洛芬片（一般为糖衣或薄膜衣片）和布洛芬胶囊的含量测定与上述方法类似洛芬胶囊的含量测定与上述方法类似 n n布洛芬缓释胶囊、布洛芬滴剂和布洛芬糖布洛芬缓释胶囊、布洛芬滴剂和布洛芬糖浆的含量测定，浆的含量测定，中国药典中国药典年年版（二部）采用版（二部）采用高效液相色谱法高效液相色谱法 。

本章小结本章小结 1 1、本类药物的、本类药物的结构特征和理化性质结构特征和理化性质 2 2、本类药物、本类药物鉴别反应鉴别反应 （1 1）FeClFeCl3 3反应：反应条件及产物颜色反应：反应条件及产物颜色 （2 2）水解反应：试剂与现象）水解反应：试剂与现象 （3 3）重氮化偶合反应）重氮化偶合反应（4 4）紫外吸收光谱）紫外吸收光谱（5 5）红外吸收光谱）红外吸收光谱 3 3、阿司匹林、阿司匹林特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法： （1 1）游离水杨酸的检查：来源及检查原理）游离水杨酸的检查：来源及检查原理 4 4、本类药物的、本类药物的酸碱滴定法酸碱滴定法，其他含量测定方其他含量测定方法法： （1 1）两步滴定法：原理、注意事项）两步滴定法：原理、注意事项 （2 2）双相滴定法：原理、注意事项等）双相滴定法：原理、注意事项等1 1、苯甲酸钠的含量测定，中国药典（、苯甲酸钠的含量测定，中国药典（20152015年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为：系为： A A、水、水乙醇乙醇 B B、水、水冰醋酸冰醋酸 C C、水、水氯仿氯仿 DD、水、水乙醚乙醚 E E、水、水丙酮丙酮 2 2、鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试、鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是液是 A A、碘化钾、碘化钾 B B、碘化汞钾、碘化汞钾 C C、三氯化铁、三氯化铁 DD、硫酸亚铁、硫酸亚铁 E E、亚铁氰化钾、亚铁氰化钾 3 3、两步滴定法测定阿司匹林片含量时，、两步滴定法测定阿司匹林片含量时，每每1ml1ml氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液(0.1mol/L)(0.1mol/L)相当于相当于阿司匹林阿司匹林( (分子量分子量180.16)180.16)的量的量 A A、18.02mg B18.02mg B、180.2mg 180.2mg C C、90.08mg D90.08mg D、45.04mg 45.04mg E E、450.0mg450.0mg4 4、双相滴定法可适用的药物为、双相滴定法可适用的药物为 A A、阿司匹林、阿司匹林 B B、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚 C C、水杨酸、水杨酸 DD、苯甲酸、苯甲酸 E E、苯甲酸钠、苯甲酸钠5、 阿司匹林原料药中应检查的 项目是： A. 溶液的澄清度 B. 溶液的颜色 C. 易炭化物 D. 水杨酸 E. 醋酸 6、用直接滴定法测定阿司匹林原料药的含量，若供试品的称样量为W(g)，氢氧化钠滴定液的浓度为 C(mol/L)，消耗氢氧化钠滴定液的体积V(ml)，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的阿司匹林，则含量的计算公式为 ：7 7、阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加、阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是：是： A A、苯酚、苯酚 B B、乙酰水杨。