双功能化手性有机催化剂的合成及其在不对称亚胺加成反应中的应用.docx

双功能化手性有机催化剂的合成及其在不对称亚胺加成反应中的应用手性含氮化合物在自然界中广泛分布，并且也是许多生物活性分子的重要组 成部分在这些化合物中,含氮结构片段对其生物活性起重要作用使用亚胺作为亲电试剂与不同亲核试剂进行不对称催化加成是合成各种手 性含氮化合物最高效和方便的途径之一因此，发展适用的新型催化剂以及拓展 新的亚胺不对称加成反应均具有重要意义本论文合成了金鸡纳碱以及氨基酸骨架的新型多氢键双功能相转移催化剂， 并将这些催化剂和文献已知的具有优异催化性能的双功能催化剂成功应用于亚 胺和碳亲核试剂以及氮亲核试剂的不对称加成反应中具体工作包括以下五个部 分：1.以廉价易得的a-氨基酸出发设计并合成了一系列新型具有多氢键供体的 双功能相转移催化剂，并成功应用于a-氨基砜与硝基烷烃的不对称 nitro-Mannich 反应其中，以L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇为多氢键供体的催化剂均展现了优异的 催化性能经过催化剂、溶剂、碱的当量的优化筛选得到了最优条件:5 mol%的 催化剂，氯仿为溶剂，加入5 equiv氢氧化钾，在-20° C下反应12小时实验结果表明，该反应底物范围广、产率高、对映和非对映选择性优异 (90->99.9%ee,90:10-92:8 dr)。

尤其，与之前的报道相比，脂肪族a-氨基砜 的对映选择性已经提高到很高水平(91-93%ee)机理控制实验支持催化剂的双功能协同催化，并表明催化剂的多氢键供体苯 甘氨醇部分上的羟基和催化剂的季铵中心对于在该不对称nitro-Mannich反应 中实现优异的催化活性和立体选择性是至关重要的最后，通过衍生化合成了相 应光学纯的邻二胺2. 设计合成了一系列金鸡纳碱衍生的具有多氢键供体的双功能相转移催化 剂，并成功应用于靛红衍生的N-Boc酮亚胺的不对称nitro-Mannich反应其中 具有3,5-二叔丁基苄基结构的催化剂展现了最优的催化性能使用LiOH ・H₂O作碱时明显提高了反应的对映选择性，并且在氯 仿做溶剂时反应中添加10^L水是必不可少的经过碱、催化剂、溶剂、温度的 筛选得到最优条件:在-40°C下，10 mol%催化剂，无水氯仿加入10^L蒸馏水为 溶剂，加入 5 equiv LiOH • H₂O通过该方法以高产率（96-99%）、高对映选择性（高达95%ee）构建了一系 列3-取代3-氨基-羟吲噪衍生物机理控制实验验证了该双功能催化剂的协同催 化机制，并表明催化剂的氢键供体苯甘氨醇部分上的羟基和催化剂的季铵中心对 于在该不对称nitro-Mannich反应中实现优异的催化活性和对映选择性是缺一 不可的。

3. 将已经开发的金鸡纳碱衍生的具有多氢键供体的双功能相转移催化剂成 功应用于靛红衍生的酮亚胺与a-芳基硝基烷烃的高度非对映和对映体选择性 nitro-Mannich反应该催化体系是首例应用于该反应的非金属催化体系当硝基烷烃被a-芳基硝基烷烃替代时，相应产物的非对映选择性有显著改 善经过对催化剂、碱、溶剂、温度以及亲核试剂当量的优化筛选得到了最优条 件:在-40° C,10 mol%催化剂，未纯化的氯仿为溶剂,5 equiv LiOH - H₂O 为碱通过该方法以广泛的底物范围、高产率（96-99%）、高对映和非对映选择性 （高达95%ee,高达95:5 dr）构建了一系列3-取代3-氨基-羟吲噪衍生物机理控制实验表明催化剂的苯甘氨醇部分上的羟基和催化剂的季铵中心实现了双功 能协同催化4. 通过氢化奎宁衍生的手性硫脲催化剂催化的靛红衍生的酮亚胺与氧代-茚 满酸酯的不对称Mannich反应，直接一步构建了一系列具有手性双环结构的3-取 代3-氨基-羟吲噪衍生物这类双环结构是几类天然产物的特征结构，尤其，其中 一些含有B-氨基酸衍生物结构的物质具有特殊的生物活性并且，立体选择性合成手性双环在有机合成中是极具挑战性的。

用氢化奎宁 骨架替代奎宁骨架，显著地改善了反应的非对映选择性，这可能是由于氢化奎宁 骨架的C1位C-C键易于旋转，可有效改善催化剂与底物的立体匹配实验结果表明，该反应底物范围广、产率高（92-99%）、对映和非对映选择性 优异（85-99%ee,高达>99:1 dr）通过该方法显著提高了6-酮酯与酮亚胺 Mannich反应的非对映选择性通过克级实验证明了该反应的稳定性和实用性结合产物的立体化学，提出 了一种可能的反应过渡态模型5. 以奎宁衍生的手性脲为催化剂，以芳胺和靛红衍生的酮亚胺为底物，构建 了一系列非常具有挑战性的新型非环N,N’ -缩酮N,N’ -缩醛（酮）是许多药 物分子和生物天然产物最重要的核心结构之一更重要的是，据报道其中一种对映体的生物活性明显高于其外消旋混合物 氮亲核试剂不对称加成亚胺构建的手性N,N’ -缩醛（酮），即在一个碳上含有两 个不同的氮基团，由于其潜在的不稳定性而报道较少已报道方法大多是通过成环来减轻N,N’ -缩醛（酮）的不稳定性，因此手性 非环N,N’ -缩醛（酮）的合成更加具有挑战性通过使用甲基叔丁基醚作为溶 剂，成功得到了高对映选择性的产物奎宁和氢化奎宁衍生的脲和硫脲均具有优异的催化性能。

通过该方法构建了 一系列具有非环N,N’-缩酮结构的高产率（78-99%）和高对映选择性（76-96%ee） 的3-取代3-氨基-羟吲噪衍生物克级实验证明了该反应的稳定性和实用性，并且结合产物的立体化学提出了 可能的反应过渡态模型。