酪酸梭菌二联活菌胶囊.ppt

常乐康® (酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌) 产品介绍,婴幼儿肠道健康治疗专家,深圳科兴生物 杨志华2012-5-19,科兴生物：中国生物制药的领航者,深圳科兴：1989年7月7日创建于深圳市科技工业园，是我国第一家现代化生物工程药物生产企业山东科兴：1997年，创建于山东省章丘市明水开发区，拥有118亩花园式厂区拥有现代化的基因工程和微生态制剂生产线飞速发展的科兴公司,正中强势资金注入,人类基因=人类元基因组 + 肠道菌群宏基因组,药理与治疗学杂志 (IF=9.271, 2010) Nature 旗下刊物,人类肠道存在着的微生态系统[1],构成人体的微生态系统的三种生物界：,真核生物细菌类古细菌类,成人肠道微生物总量超过人体细胞总数：,10倍人体细胞总数150倍人体基因总量[2],人肠道是最大的微生物聚集地：,总量达1013-14细胞 种类 1000-1150[2]个体含160种优势菌[2],[1] Cani PD, Delzenne NM. Pharmacology 464(4):59-67,6,Round JL, Mazmanian SK. Nature Review – Immunology 2009;9:313-324,肠道菌群与人体健康/疾病关系密不可分,环境因素-肠道微生态失调-人体疾病/健康的关系,胎儿在母体内是无菌的，出生后经产道、周围环境和空气中的细菌（婴儿型双歧杆菌为主）在2-3小时内就开始在新生儿的肠黏膜定植 一个人肠道正常菌群建立需要7-14天完成。

肠道正常菌群的来源,关于肠道菌群研究的最新认知,Jeremy E.Koenig, et al. PNAS 2011;108(1):4578-4585,(IF=9.771),婴幼儿期是肠道菌群建立的关键时期，早期的环境暴露是影响成人肠道微生态的关键性因素 婴幼儿期肠道菌群的建立驱动了宿主消化系统、免疫系统的成熟发育，并调控着肠粘膜局部和全身的免疫应答模式，参与营养素的代谢 肠道菌群调控着Treg-Teff的平衡，参与人类健康和疾病状态,临床常用原籍益生菌来自5个微生物菌属,Source: http://zh.wikipedia.org/wiki/ (维基百科-细菌分类表),临床常用的人肠道原籍益生菌的微生物学分类,肠球菌(Enterococcus),嗜酸乳酸杆菌(L. acidophilus) 保加利亚乳酸杆菌(L. bulgaricus),嗜热链球菌(S.thermophilus),酪酸梭菌(C.butyricium),长双歧杆菌(B.longum subsp. longum) 婴儿双歧杆菌(B.longum subsp. infantis) 青春双歧杆菌(B.adolescentis),益生菌制剂临床应用的安全性,“益生菌一般来讲是安全的(GRAS)” WHO/FAO[1] 欧洲食品安全委员会[2] 中华预防医学会微生态临床儿科组专家共识[3] 益生菌的安全性风险[1-3] 菌血症 携带和传递抗生素耐药性 有害代谢产物,[1] Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002 [2] EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 26(1):17-20,GRAS: The generally recognised as safe(GRAS),目前已经确认不安全的益生菌种/属,肠球菌属[1-6] 菌血症、心内膜炎、泌尿道感染、伤口感染 抗生素耐药质粒携带与传播 鼠李属乳酸杆菌[1-3] 菌血症(>200例) 抗生素耐药质粒携带和传播 枯草杆菌[1,3] 菌血症、败血症(至少7例) 布拉氏酵母菌[3,7-8] 真菌血症(至少60例),[1] Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002 [2] Trends in Food Science 41(11):5340-3,肠球菌?百度词条,球形或卵圆形，0.6～2.0μm× 0.6～2.5μm，在液体培养基中呈成对或短链 不生芽孢,革兰氏阳性,有时以鞭毛运动,没有明显的荚膜。

兼性厌氧, 通常发酵乳糖,主要产L(+)-乳酸,但不产气,最终pH4.2～4.6 通常在10℃到45℃能生长(最适37℃)，在pH9.6、6.5％NaCl中和40％胆盐中也能生长 广泛出现于环境中，特别脊椎动物的粪便；人体肠道中的正常寄居菌,但近年来，随着免疫抑制剂及抗菌药物的广泛使用，肠球菌已成为重要的条件致病菌，可引起人体多种组织脏器的严重感染，感染发生率正在逐年上升WHO/FAO共同颁布益生菌选择和安全性评价指南,FAO/WHO联合专家组 对食物益生菌健康和营养作用的全面咨询和评估 2001年10月,不推荐肠球菌属菌种用于人类医用益生菌菌株,目前已知部分产生乳酸的菌种(如肠球菌)具有致病性，鉴于此，专家组建议肠球菌不应该作为人用益生菌菌株，理由如下： 部分菌株对万古霉素高度耐药，并传导耐药质粒，导致机体致病； 某些万古霉素耐药的肠球菌菌株可引起医源性感染疾病；,,EFSA：2008人用益生菌安全性评价指南,“…… 鉴于肠球菌含有侵袭性的基因编码，推荐：避免选用肠球菌作为人用益生菌菌株，其它含有侵袭性基因的产乳酸菌株也避免选用EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 19:102-114,食品科学与技术 (IF=4.051, 2010),EFSA：欧盟食品安全委员会,,,,,常乐康:不含肠球菌的复合益生菌制剂,,单一菌制剂,复合菌制剂,,,,含肠球菌复合菌,,,,,不含肠球菌,常乐康®安全性高可用于新生儿、孕妇、哺乳期妇女,制剂配方不含条件致病菌 双歧杆菌是最早确认的活性益生菌，婴儿型双歧杆菌是人体最佳原籍菌，是唯一未发现耐药质粒的有益菌； 酪酸梭菌是临床公认的益生菌； 动物试验 表明小鼠灌服常乐康®40g/kg，连用7天，观察一切正常，此剂量相当于成人临床日用量的1666倍剂量。

大鼠灌服常乐康®3g/kg，连用45天，观察一切正常，对血压、血象、心功能、肝、肾功能等均无影响，此剂量相当于成人用量的100倍剂量，说明本制剂几乎无毒无害，无毒副作用 临床实验 Ⅰ－Ⅲ期临床研究中，仅个别患者出现轻度皮疹及胃部不适，均可自行消退 SFDA唯一批准适用于新生儿、孕妇、哺乳期妇女的微生态制剂常乐康®：源自肠道原籍菌的两种活菌制剂,内生芽孢，耐受强酸、强碱、强辐射 滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠 体内快速生长繁殖 利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂肪酸(SCFAs) 不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物,极强粘附性，良性刺激肠粘膜 绝对安全：不降解粘液素、不移植 耐胆汁、高度畏氧、中度畏酸，定居空肠和回肠 利用碳水化合物，释放乳酸为主的短链脂肪酸(SCFAs) 释放抑菌物质(Bifidin),常乐康®散剂，每袋500mg活菌粉含 企业内控标准酪酸梭菌：5*107cfu 婴儿双歧杆菌：5*108cuf,短链脂肪酸(SCFA)与肠道健康关系密切,来源：不吸收食物纤维[1-2]、蛋白质80g纤维/日 300-400mmol SCFAs(酪酸 60-80mmol)乙酸：丙酸：酪酸＝3:1:1(摩尔比) 去处：90%被肠粘膜吸收，10%粪便排泄酪酸是结肠粘膜上皮细胞主要能量来源(80%) [3-5]乙酸、丙酸主要提供肝细胞糖原异生和肌肉细胞能量供应 生理功能 提供肠粘膜上皮细胞能量，促进结肠上皮细胞增殖分化 促进肠粘膜再生修复，维持粘膜屏障完整性 刺激肠粘膜对NaCl、水重吸收 提高结肠粘膜血液循环 降低结肠腔内PH值，有利于双岐杆菌和乳酸杆菌增殖 维持肠粘膜免疫稳态,[1] Clinical Nutrition 2009;28:657-661 [2] Bratisl Lek Listy 2007;108(8):354-358[3] Gut 1995;37:684-689 [4] Gut 2000;46:493-499[5] Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-72,,最新研究：哺乳动物肠黏膜特有酪酸载体和受体,20,Cresci GA, et al. J Gastrointest Surg 2010;14:449-461,,,SLC5A8 (酪酸载体)(绿色荧光),GPR109A (酪酸受体)(红色荧光),结肠,回肠,结肠,回肠,正常鼠,肠道无菌鼠,无菌鼠植入正常肠道菌群后,0.5周,1.0周,2.0周,3.0周,肠道无菌鼠定植肠道菌群后酪酸特异性载体和受体表达,,取正常鼠和肠道无菌鼠(GF)回肠和结肠上皮切片，采用免疫组化分析法测定肠粘膜上皮酪酸特异性载体和受体的表达,乳酸菌和双歧杆菌属不具有产酪酸酶的基因编码,Abbas KA. McNair Chronicles 2010:2(1):103-114,PCR技术测定各菌种产酪酸的基因编码,酪酸激酶基因,酪酸-CoA CoA转氨酶基因,基因长度 (bp),基因长度 (bp),,,酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种,酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较[1],酪酸梭菌与双歧杆菌的发酵产物比较[2-3],[1]中国优秀博士论文集选 2006年 浙江大学(孔青) [2] Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-72 [3] 中国乳品工业 2004;32(5):3-8,婴儿型双歧杆菌菌株特点,人体肠道优势原籍菌 代谢特点 能量来源：葡萄糖、寡聚糖、氨基酸； 代谢产物：乳酸、bifidin(抗菌素)，多种微生物； 肠道定植力强 太脆弱，对大多数抗生素敏感 绝对安全：无毒性代谢产物，无耐药质粒传导报道,婴儿型双歧杆菌，最具活力、最安全的原籍菌,25,婴儿双歧杆菌拥有最全面母乳多糖代谢酶，对母乳寡聚糖的利用率最高,Sela DA, et al. Trends in Microbiology 2010;18:298-307,双歧杆菌各菌种对人乳寡聚糖(HMO)的利用率,双歧杆菌促进新生兔肠粘膜成熟发育,Wu J, et al. Dig Dis Sci January 2010,H&E染色 x400,对照组,静脉营养组,静脉营养 +双歧杆菌组,27只初生3周兔子随机分三组，对照组、静脉营养组和双歧杆菌组，后两组给予静脉输注营养液，双歧杆菌组同时给予每日1次双歧杆菌(5*107cfu)溶液灌胃，连续给药10天后宰杀，取小肠粘膜测定,双歧杆菌对静脉营养新生兔小肠成熟发育的作用,常乐康®：酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长,傅思武 等. 中国微生态学杂志 2000;12(1):11-14,酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长的体外实验,备注：GAM培养基，37℃、厌氧环境培养48小时,菌落数量 (log10 CFU/g粪便),单独培养,培养时间(hrs),与酪酸梭菌混合培养,*,*,*,*,*,* P<0.05，与单独培养比较,常乐康®：两菌株联合，作用协同疗效倍增,培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),吕存女 等. 中国微生态学杂志 1998;13(4):222-223,。