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医学科研概论 广东医学院附属医院樊翌明,2013年8月,医学科研的概念,科学研究：为了增进知识（包括人类文化和社会知识）以及利用这些知识去发明新技术而进行的系统性创造性工作（我国教育部定义） 医学科学研究：探索人体生命本质和疾病相互转化的规律，寻求防病治病和恢复健康方法的认识活动过程,科研程序,提出问题，验证假说，得出结论 具体内容：科研选题，课题设计，实验观察或调查，实验结果及资料的加工整理、总结分析并提出研究结论，撰写研究报告，申请专利，推广应用等,科研创新,发现（discovery）：揭示原先存在但未被觉察、知晓事物的现象、本质和规律等 发明（invention）：创造原先不存在的事物，如新技术方法、仪器设备、阐明自然规律的新理论等 创新是科研的灵魂，体现科研的真正价值,科研创新的分类,原始创新：基本概念和理论体系上的建立或突破、新方法的建立或在新领域内拓展（新的交叉学科生长点）等；基础研究工作多属原始创新 次级创新：对现有概念、理论体系、方法等的改良和深化，为充实和完善科学的发展奠定基础和提供依据；应用基础研究和大部分应用研究多属次级创新,科研创新的内容,发现新现象 提出新问题 建立新理论 揭示未知或已知现象的本质或规律 创立新技术方法 开发新产品,科研内容的先进性,对未知事物本质规律认识的深度和广度 对学科发展的推动作用 解决问题的效果,理论思维,理论思维是科研创新的灵魂 恩格斯：一个民族想要站在科学的最高峰，就一刻也不能没有理论思维,Medical Hypotheses,1975年创刊，IF 1.15/2011 刊登未经实验证实的科学假说的医学论文 英国生理学家、已故主编Horrobin DF：科学进步应是理论先行，然后实验验证，两者同等重要 座右铭：If I have a thousand ideas and only one turns out to be good, I am satisfied 主流科学家：轻理论重实验，唯实验主义,创造性思维 (creative thinking),开拓人类认识新领域的思维活动 基本特征：突破或创新,幽门螺杆菌,2005年诺贝尔奖：澳大利亚巴里·马歇尔和罗宾·沃伦 1979年，沃伦提出胃黏膜中存在一种细菌与慢性胃炎等疾病可能有密切关系的猜想 经过20 多年研究，证实幽门螺杆菌是胃炎、胃溃疡和十二指溃疡的致病菌,X射线,1896年，伦琴发现X射线并拍下第一张X光照片，荣获第一届诺贝尔物理学奖 1890年，宾夕法尼亚大学物理学家克鲁克斯曾无意中拍过一张类似的阴极射线照片，而他只是把它压在桌子上,形成创造性思维的基本因素之一,敢于立异 在认识过程中, 着力揭示客观事物之间的不一致性、陈规惯例的不合理性、已有知识的局限性等,中日学生差别,发给学生一件先进的科学仪器 中国留学生的第一个想法：细心保管, 好好使用 日本留学生的第一个想法：仪器有什么不合理的地方, 我要改进它,形成创造性思维的基本因素之二,善于想象 想象力比知识更重要，因为知识是有限的，而想象力概括着世界上的一切，推动着进步，并且是知识进化的源泉；严格地说，想象力是科学研究中的实在因素。

——爱因斯坦,青霉素发现,1928年，英国细菌学家弗莱明发现葡萄球菌培养基培养皿边沿生长了一堆青霉菌，霉菌旁边的葡萄球菌消失，培养液中分离出青霉素 1929年，论文发表在英国《实验病理学》 1945年获得诺贝尔奖 在此之前，日本细菌学家古在由直也发现了这种现象，认为是污染霉菌消耗了培养皿中养分所致,形成创造性思维的基本因素之三,大胆假说 认识过程和思维活动不可缺少的形式和方法 为科学研究提供前进方向，推动科学理论思维的发展 从实际资料出发，经过归纳和演绎、分析和综合、抽象和类比的制作功夫，对研究对象提出带有推测意义的理论解释,男性避孕药—棉酚,1970 年，河南、湖北等省出现不育症流行区, 调查发现不育原因在男方，当地人摄食生棉子油 推测：生棉子油中可能有导致男性不育成分 发现棉酚可使精子生产停止 我国首先将棉酚用于男性避孕, 国际先进水平 原上海第二医科大学校长王一飞教授,形成创造性思维的基本因素之四,捕捉灵感 顿悟或直觉：头脑中迸发出来的对事物规律的突发性认识，抓住灵感有可能把握事物本质 德国物理学家赫尔姆霍兹：在对问题作了各方面的研究以后，巧妙设想不费吹灰之力地意外到来，犹如灵感,苯环分子结构,1825年，英国化学家法拉第首先发现苯 苯的分子式确定为C6H6，分子结构不明 1865年，德国化学家凯库勒在家中编写《化学教程》教材，对苯分子结构百思不得其解 梦见碳原子形成的长列像蛇一样不断翻腾，突然一只蛇咬住了自己的尾巴，形成一个环状，不停旋转 惊醒后受梦中所见形象的启发，凯库勒迅速画出了苯分子的封闭式结构,形成创造性思维的基本因素之五,博学多才 博学多才是形成创造性思维的必需条件 泰勒：具有丰富的知识和经验的人，比只有一种知识和经验的人更容易产生新的联想和独特见解 隔行不隔理 他山之石, 可以攻玉,断肢再植之父—陈中伟教授,1954年毕业于上海第二医学院 1963年成功实施了世界首例断手再植术 1973年成功进行世界首例大块肌肉移植手术 把显微外科技术用于再植和移植手术，使断指再植成功率由50%提高到90%,CT发明,科马克：南非开普敦大学攻读天文学硕士学位；1955年在医院放射科工作；1963年发现不同人体组织对X线透过率不同，提出图像重建数学模型 1967年，英国电子工程师亨斯菲尔德开始模式识别研究 1972年4月，英国放射学家研究年会上首次发表试验结果，宣告CT诞生 1979年诺贝尔生理学和医学奖 两人都不学医，没有读博士,医学科研创新的方向和途径,1. 谨慎对待研究热点 2. 不可忽视以前的小事 3. 创造性综合 4. 相关知识有机联系 5. 分工协作,谨慎对待研究热点1,氧饥饿疗法 抑制血管生成，癌细胞缺氧、坏死 2003年，发现可促进癌细胞侵袭、转移 产生缺氧诱导因子（HIF） →吸引周边血管 增强癌细胞表面肝细胞生长因子（HGF）受体c-Met蛋白磷酸化→移动性和分支性↑ 同时应用HIF、c-Met抑制剂,谨慎对待研究热点2,帕金森病治疗 抗毒蕈碱药物：抑制战栗，防止膀胱病症及抑郁症，并能阻滞大脑乙酰胆碱活动性 英国纽卡斯尔综合医院Perry等（2003）：发现服药2年患者，脑部蛋白变性增多2倍，可能促进阿茲海默病发生,不可忽视以前的小事1,小RNA 以前认为：细胞过程调控作用不大 目前认为：发育、细胞增殖、分化、凋亡有重要调控作用,不可忽视以前的小事2,内含子 占基因组98%，不编码蛋白 以前认为：无功能DNA 目前认为：基因复杂性的基础，具有重要功能 认为内含子不重要将是分子生物学历史上最大错误之一,创造性综合1,红细胞免疫系统 1953 年，Nelson 发现调理过的梅毒螺旋体及肺炎双球菌可结合到人红细胞膜 1963 年，Nishioka 证实这种免疫黏附现象是通过人红细胞膜CR1实现 1979年，Fearon从人红细胞分离C3b受体 1981 年，美国Single发现红细胞有多种免疫功能，提出红细胞免疫系统的理论体系,创造性综合2,鸡尾酒疗法 高效抗逆转录病毒治疗（HAART）：通过3种或以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病 1996年，美籍华裔科学家何大一提出 减少单药的抗药性，有效抑制病毒复制，延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量,相关知识有机联系,吸毒者脑内与记忆有关的CREB（cAMP-responsive element binding protein）增多 戒毒后复吸与吸毒者对毒品欣快感的记忆有关 提示CREB拮抗剂可能防止复吸,协同工作,2000年诺贝尔医学生理学奖 瑞士Carlsson：多巴胺是脑内神经递质，帕金森病减少，精神分裂症增多 美国 Greengard：多巴胺和其他化学递质在神经细胞中的作用机制 美国Kandel：神经细胞间突触联接的强化是学习和记忆的物质基础,我国八大临床医学成就1,巴德年院士，中华医学杂志，2003, 83: 1-2 1955年，北京同仁医院汤飞凡首次分离沙眼衣原体 1958 年，上海第二医科大学附属瑞金医院抢救邱财康成功, 突破“烧伤面积>80%无法治愈”定论 50～80年代，北京协和医院宋鸿钊等对绒癌根治创用大剂量化疗为主的综合治疗 1963年，上海市第六人民医院陈中伟实施世界首例断手再植术,我国八大临床医学成就2,60～70年代，中国中医研究院中药研究所发明青蒿素类抗疟药 70～80年代，上海医科大学汤钊猷等诊断0.8 cm肝癌, 把小肝癌手术5 年生存率从2.6%提高至72.9% 70～80年代，中国医学科学院肿瘤研究所陆士新发现亚硝胺为食管癌高发区潜在致癌因素 90年代，上海第二医科大学瑞金医院王振义、陈竺等用全反式维A酸诱导分化治疗急性早幼粒白血病,情商与医学科研工作,情商(emotional quality)：20 世纪80~90 年代由心理学家彼得萨洛伟、约翰迈椰及高得乐提出 哈佛大学心理学教授丹高曼：《EMOTIONAL INTELLIGENCE》，认为工作能否成功与EQ 高低有关 EQ 重要性远大于IQ 事业成功，约90%可归因于EQ及情绪能力,情绪能力,个人能力：3项情商、12 项情绪能力 社交能力：2项情绪智商、13 项情绪能力 自知和自信：个人情绪能力的基础 创新能力：个人情绪能力的精华 主观能动性：个人情绪能力的关键 团队精神：社交情绪能力的核心,情商贵在自主培养,智商：一生不会有多大改变 情商：自主培养和执着习得, 积微渐进、不断提高 注意EQ 培养，有助于多出成绩，多出成果，有所创新,综合素质与医学科技创新,20世纪诺贝尔医学奖获得者几乎都是熟悉多个领域、进行跨学科创造性思维的优秀科学家 21 世纪期望的医生（1993 年英国召开的世界教育高峰会）：交流专家，思想家，主动性终生学习者，信息专家，经济学、社会学、人类学、流行病学和行为医学应用者，卫生小组管理者，社会支持者和初级保健提供者,五种基本素质,医学、人文和社会科学的三维知识结构 主动获取新知识、应用新技术的意识和能力 创造性发现、提出与解决问题的能力 从事社会工作的能力，特别是团结协作能力 良好的精神、道德和心理品质,创新人才的素质,朱清时院士 好奇心和兴趣 爱好、直觉或洞察力 勤奋刻苦和集中注意力的能力 人文素质和文化传统,如何培养创造力,神经生物学家蒲慕明教授 广铺触角 探索历史 选择性阅读 敢于冒险 正面对待批评 向有创造性思维的科学家学习,创新希望寄托在年青一代,裘法祖院士勤于学习，善于实践，勇于探索，敢于创新 做人要知足, 做事要知不足，做学问要不知足,胰岛素发现,1876年，发现糖尿病与胰腺有关 1921年，加拿大多伦多大学Banting、Best从狗胰腺中分离出胰岛素 作为一名医学生，对糖尿病有深厚兴趣 1923年，生物化学家Collip提纯胰岛素 1923年， Banting和Macleod获诺贝尔奖,Mohs显微描记手术 （Mohs micrographic surgery）,美国康斯威辛大学医学生Mohs发现，注射氯化锌溶液后肿瘤和正常组织发生坏死，但显微镜下坏死组织结构甚至细胞形态保存很好 1932年， Mohs化学外科：20%氯化锌糊剂原位固定皮肤癌组织，切除检查边缘，未切净时再用糊剂固定、切除检查，直至肿瘤切净 1953年，Mohs显微描记手术：采用新鲜组织 1967年，创建了美国化学外科学院 1986年，美国Mohs显微描记手术和皮肤肿瘤学院,我国临床医学科研中存在的问题,回顾性论文多, 前瞻性论文少 缺乏研究积累, 存在短期行为 科研论文统计学误用率高 科研设计不严谨 科研道德问题,如何提高我国临床医学科研质量,加强前瞻性医学研究 提高选题质量 完善科研设计 加强科研道德教育,学术造假,1980-1990年代，4名德国医学人员发表多篇有关“吸烟无害健康”的文章 1999 年6 月, 美国劳伦斯伯克利国家实验室15名研究人员在《物理评论快报》上谎称发现118号元素 美国麻省理工学院的副教授帕里耶斯, 在《科学》等刊物上发表了10 多篇造假论文 韩国首尔大学黄禹锡，2005年《科学》杂志上发表论文的数据伪造,。