I临床试验设计和统计.ppt

新药I期临床人体耐受性试验郑青山 孙瑞元 241001 安徽省药物临床评价中心0553-5738350 Email:editorys@ http://www.DrugC需做耐受性试验的药物类别• 化学药注册分类1和2的新药 • 中药、天然药注册分类1-7的新药国内外均未上市经提取工艺含毒性药味试验程序• 研究方案设计，记录表编制，SOP制定 • 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 • 研究人员培训，I期病房的准备 • 体检初选自愿受试者，合格者入选 • 合格入选的受试者签署知情同意书 • 单次耐受性试验 • 累积性耐受性试验 • 数据录入与统计分析 • 总结报告研究背景和目的• 研究背景药学，药理学，毒理学，同类药有效性与 安全性文献，临床试验批件号 • 研究目的耐受性本质属安全性试验为II期临床提供剂量参考不是有效性，但鼓励无创测定药效鼓励进行PD-PK研究重视申办者意见：偏重有效性，还是安全 性纳入标准• 健康志愿者（必要时为轻型患者） • 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科 用药除外） • 体重在标准体重的±10%范围 • 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 • 知情同意，志愿受试标准体重查对表身高 cm 标准体重 kg 体重范围(10%) 160 56.0 50.4 - 61.6 162 57.5 51.7 – 63.1 164 58.8 52.9 – 64.7 166 60.2 54.2 – 66.2 168 61.6 55.4 – 67.8 170 63.0 56.7 – 69.3 172 66.4 58.0 – 70.8 174 65.8 59.2 – 72.4 176 67.2 60.5 – 73.9 178 68.6 61.7 – 75.5 180 70.0 63.0 – 77.0标准体重kg = 0.7  (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间排除标准• 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药 物情况而定） • 有重要的原发性疾病 • 精神或躯体上的残疾患者 • 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 • 具有较低入组可能性情况（如体弱等） • 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) • 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者 参加西地那非类药物试验）终止试验标准l剂量递增过程中出现严重不良反应（影响 正常工作，学习，生活等）l半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良 反应l抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不 良反应l在达到最大剂量时，虽未出现不良反应， 亦应终止试验受试者退出标准• 受试者依从性差，不能按时按量用药 • 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 • 受试者不愿意继续进行临床试验，向主 管医生提出退出者 • 失访剔除标准• 不符合纳入标准者 • 符合排除标准者 • 未药用者 • 无任何记录者单次给药耐受性试验设计• 总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 • 确定起始剂量和最大剂量 • 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 • 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量 后，每组 6-8 人 • 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试 验 • 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大 量用药，服药体积过大等）单次给药试验起始剂量估计• 有同样药临床耐受性试验参考（国外文 献），取其起始量1/2作为起始剂量 • 有同类药临床耐受性试验参考，取其起 始量1/4作为起始剂量 • 同类药临床有效量的1/10 • 无参考时，根据临床前动物试验结果， 推算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量• Blach well法：敏感动物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60 • 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的 1/60以其中最低者为起始剂量 • Dollry法 (考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 • 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ：小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30单次给药最大剂量的估计• 同一药、同类药，或结构相近的药物的单 次最大剂量 • 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏 器出现可逆性变化的剂量的 1/10 • 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5- 1/2 • 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 • 注意可操作性单次给药试验递增方案(爬坡试验）(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法):开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 递增I 期临床研究的递增方案 ---------------------------------------------------- 试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128 1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24 ---------------------------------------------------- (2)定比递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用举例：某药口服临床前药效及毒性结果小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg大鼠急性 LD50＝1000mg/kg最小有效量MED＝100 mg/kg长毒的最低有毒量＝360 mg/kg家犬长毒试验中的最低有毒量＝180 mg/kg长毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg续前例：起始剂量估算（mg/kg）mg/kg Blach well Dollery FibonacciLD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量 小鼠 3000/600 200/100 1900/100＝5.0 ＝2.0 ＝19大鼠 1000/600 360/60 100/100＝1.7 ＝6.0 = 1.0 家犬 180/60 180/40＝3.0 ＝4.5人体 10/10＝1.0 取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人)续举例：最大剂量估算(mg/kg)mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量1/10 1/5-1/2家犬MTD 180/10＝18 60/5＝12人体MED 10取最大值 18 12 10最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人)比起始量1.7mg.kg大10倍,故递增6-7次即可续前例：试验安排（爬坡试验）起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 递增返回法 2人 2人 2人 2人2人 2人 /第一轮 (轻1人)第二轮 / / 4人 4人4人 1人(轻1人 重1人) 递增返回法 第一轮 900 mg有一人重度反应,故不做1200 mg用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用 330,500,670 mg 组,各加做 4 人.本次试验共 25人 . 多次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应 则选第4组试验本例单次用药各组递增剂量示意图本例单次用药各组递增比例示意图多次给药试验设计• 预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 • 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量 进行 • 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行 另一组试验 • 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行 一组试验 • 每天单次，体积过大可多次用药 • 用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试， 可按预期疗程用药。

续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)组别第1组第2组(备选)第2组(备选)剂量/日500 mg670 mg330 mg剂量说明选次大耐受量最大耐受量治疗量范围人数6-8人6-8人6-8人用药次数每日1次每日1次每日1次用药时间7天7天7天备注 第1组无不良 反应时选用第1组有不良反 应时选用观察指标 • 人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业 • 重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼 吸、血压、体温，EKG • 实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出 凝血试验 • 其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、B超（肝、胆 、脾、胰） • 依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物 • 不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者 • 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失耐受反应观察表不适主诉 □无 □有 用药局部反应 □无 □有 皮疹 □无 □有 瘙痒 □无 □有 巩膜黄染 □无 □有 皮下出血 □无 □有 鼻衄 □无 □有 鼻塞 □无 □有 牙龈出血 □无 □有 头晕 □无 □有 心悸 □无 □有 胸闷 □无 □有 失眠 。