当今银屑病的防治策略-绿色.ppt

当今银屑病的防治策略,刘玉峰,罗伯特.威兰 （Robert.willan） 海恩利希.奥斯匹兹 （Heinrich Auspitz）,1757-1812,1835-1886,皮肤科之最,药物 庸医 教训 研究 ……,遗传学因素,银屑病具有明确的遗传学背景 银屑病患者同卵双胞子女同时发病率升高 25%中国患者具有明确家族病史 遗传模式尚不明确 已发现10余个银屑病易感基因位点 多基因遗传病,易感基因位点,银屑病是多因素诱导的多基因遗传的慢性炎症性皮肤病 这些因素形成一个网络，导致了银屑病发病的多中心性和治疗的复杂性Julia T, Adam J.M, Daniel N.S.Current advancements in the treatment of psoriasis:Immunobiologic agents.Clinical and Applied Immunology 2006;99-130,银屑病5步炎症反应模式 1.APC提呈抗原，向淋巴结迁移 2.APC通过第一、第二信号通路，活化始T淋巴细胞 3.活化的T细胞分化为中央记忆性和效应性T细胞 4.T细胞在趋化因子作用下，与血管内皮细胞相互作用，穿过血管壁，游出血管外。

5.局部T细胞分泌前炎症细胞因子，诱导角质细胞增殖、分泌趋化因子角质形成细胞 T细胞（表皮） 抗原提呈细胞 血管内皮细胞 中性粒细胞 成纤维细胞 真皮 细胞外基质 ……,天然免疫 获得免疫,,细胞因子 炎症介质 趋化因子 粘附分子 共刺激因子 ……,遗传易感基因是如何导致银屑病患者细胞水平和转录水平的异常？ 启动刺激因素（内源、外源）如何与遗传易感因素相互作用？,生物治疗 1.预知疗效，制剂更换 2.靶向治疗药物（TNF、T细胞） 长期安全性的监测 严重感染 致癌作用,银屑病发病机制复杂，治疗靶点繁多，单一靶向的长期疗效有待观测因此，靶向治疗的多靶联合、交替以及和传统治疗的互补仍是当前的最实际的策略防治策略 提高生活质量 防止病情加重 减少疾病复发,健康、寿命（WHO20 90） 遗传 15% 社会环境 17% 生活方式 心理因素 60%,代谢综合征 中心性肥胖 糖尿病 糖耐量受限 高血压 高血脂 ……,斑块状银屑病 其它皮肤病 338例 334例 代谢综合征30.1% 20.6%,银屑病患者相对危险度是对照组 糖尿病 2.48倍 高血压 3.27倍 高血脂 2.09倍 代谢综合征 5.92倍,伴代谢综合征的银屑病患者比不伴代谢综合征的银屑病患者病史更长。

银屑病与代谢综合征的机制研究 1.过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR－γ）水平降低与代谢综合征密切相关，银屑病患者皮损处的PPAR－γ含量减少 2.TNF-α在代谢综合征发病中发挥重要作用，而银屑病患者的皮损和循环血液中TNF-α过度表达减肥 戒烟 改善睡眠 解除压力 …… （“运动出汗法”预防治疗寻常型银屑病）,皮肤屏障功能 物理、化学、生物、免疫…… 丢失 水分 角质层（关健） 厚度 结构 组成,表皮的砖墙学说 —角质形成细胞间质形成紧密连接，皮肤屏障功能正常，保证不丢失水分，免受外界因素侵犯,角质形成细胞,皮肤表面脂质,双层脂质,细胞间质,砖,灰浆,Cork MJ. The importance of skin barrier function. Journal of Dermatological Treatment (1997) 8;S7-S13.,（角质套膜、各种角质蛋白） （脂质）,砖块 角质细胞（蛋白） 脂膜 角化桥粒 泥浆 基质 脂质 晶体 （间断相） 液态 （连续相）,,调节水通透,角质层 砖块 角质细胞 （角蛋白 丝聚蛋白 兜甲蛋白……） 脂膜（源于粒层 odland’小体） 角化桥粒（糖蛋白 粘合力） 泥浆 脂质 （神经酰胺 胆固醇 游离脂肪酸）,敏感≠过敏 物理 化学 生物 免疫 精神 ……,日光 化学 生物 免疫 精神 年龄…… ↓ 屏障功能缺陷 ↓ 皮肤干燥瘙痒 ↓ 抓伤,,,,,,皮 损 “正常”皮肤,屏障缺陷 皮肤 粘膜,螨,哮喘,,,,,,,特应性皮炎,保湿因子 屏障重建 阻断恶性循环 症状改善,,,,保 湿 保护 修复 疗效,,长治久安,光疗的作用机制,清除T细胞，促进T细胞凋亡 抑制T细胞相关细胞因子的分泌 抑制抗原提呈细胞的功能,窄谱紫外线的基本特性,窄谱紫外线对局部淋巴细胞凋亡的影响,Tunel法计数皮损凋亡细胞数量,窄谱紫外线对局部淋巴细胞的清除,窄谱紫外线对银屑病患者单个核细胞分泌细胞因子的影响,,,,窄谱中波紫外线（NB-UVB）波长为311nm，波长单一，防止了紫外线的许多不良反应，治疗作用相对增强。

常规治疗后的间歇、维持照射有助于巩固疗效、减少复发银屑病的系统治疗应本着安全第一，长治久安的原则，根据银屑病患者的类型、分期和条件，选择中医中药、免疫调节剂、维A酸类，必要时应用免疫抑制剂（环孢素、甲氨喋呤、他克莫司），尽量避免使用糖皮质激素银屑病之见解：“新血证论” 以血为本，血热为先，血虚、血燥、血寒在后，血毒是疾病的恶性发展，血瘀贯穿疾病的全过程 各型银屑病均可以从活血化瘀诊治 调血 凉血 养血 补血 和血 活血 破血 温血 清血,免疫调节剂 转移因子 胸腺肽 ……,维A酸类 阿维A 维胺酯 ……,免疫抑制剂 环孢素 甲氨喋呤 他克莫司 ……,靶向治疗（生物制剂） 益赛普 ……,银屑病的外用药治疗应尽力人性化、个体化和生活化糖皮质激素制剂、非糖皮质激素制剂和保湿剂联合、交替、阶梯式使用，不但事半功倍，降低使用剂量和毒副作用，还能提高患者的依从性，改善患者的生活质量外用糖皮质激素制剂 澳能 艾洛松 新适确得 尤卓尔 ……,外用非糖皮质激素制剂 普特比 适今可 卡泊三醇 他扎罗汀 糠油硼酸氧化锌软膏 ……,钙调磷酸酶抑制剂,钙调磷酸酶抑制剂的问世被认为是继上世纪五十年代发现外用皮质类固醇后皮肤科治疗上最重要的发现之一。

钙调磷酸酶抑制剂,抑 制 NFAT 抗炎作用,,,普 特 比,(银屑病、AD）,参研单位,复旦大学附属华山医院 第二军医大学附属长海医院 上海交通大学附属瑞金医院 上海交通大学附属新华医院 上海交通大学附属仁济医院 上海市皮肤病性病医院,完成时间,2007年10月,适今可治疗银屑病临床试验 与中效激素糠酸莫米松软膏对照,143例患者完成全部试验，治疗4周后试验组 PASI50、PASI75、PASI90的比例 分别为76.6%、53.2%、28.6%，对照组分别为64.8%、32.4%、13.5% ，其中PASI75、PASI90组间差异有统计学意义 （P0.05）；,P0.05,P0.05,适今可治疗银屑病临床试验 与中效激素糠酸莫米松软膏对照,吡硫翁锌气雾剂治疗寻常型银屑病疗效确切,安全性好；各项疗效指标、起效时间，与对照相似 吡硫翁锌气雾剂无油腻感，使用方便，尤其适用于多毛发的部位如头皮，患者有很好的依从性适今可治疗银屑病临床试验 与中效激素糠酸莫米松软膏对照,卡泊三醇,卡泊三醇，是合成的维生素D3衍生物，不仅能够有效的抑制银屑病患者皮损的细胞增殖并诱导其分化，从而使银屑病皮损得以康复。

近10年，卡泊三醇因疗效确切、耐受性好已被推荐为治疗寻常型银屑病的一线外用药 卡泊三醇、外用糖皮质激素、光疗和系统给药的联合疗法，既能提高寻常型银屑病的疗效，又可降低其毒副作用和医疗费用顺序疗法,卡泊三醇和强效糖皮质激素（如澳能）联合治疗寻常型银屑病，既能减少糖皮质激素的副作用，同时又缩短了卡泊三醇的起效时间，减轻了卡泊三醇的刺激反应，并为逐渐停撤糖皮质激素的外用奠定了基础保湿剂 海普林 雅漾活泉水 维生素E霜 尿素霜 ……,重度,中度,轻度,,,,,,,,,系统治疗光疗,糖皮质激素外用制剂,非糖皮质激素外用制剂,保湿剂,银屑病的防治任重而道远，需要医患同心，面对现实，考虑全程，优化组合防治举措，杜绝急功近利，乃是当今之策略Thanks!,银屑病的发生、发展与基因、环境密切相关，国外发病率2%～3% 银屑病的分子遗传学研究 符合变基因或多因子遗传 a,118例红皮病性、脓疱性银屑病 50岁病例占35.2% 合并糖尿病、脂肪肝高血压、冠心病,10年132例银屑病患者 治疗费用越高 病情复发越严重,建立良好的生活方式 是防治银屑病代谢综合征的关健,慢病管理 早期诊断 寻找诱因 安全 有效 长期 防治,窄谱紫外线的治疗优势,有效 296，300，304，308，311，313nm 高能量 波谱单一，能量集中 低红斑效应 红斑效应波段在290-305之间 未报告有明显致癌作用,皮肤类型与屏障功能,咪唑斯汀治疗银屑病的随机双盲安慰剂对照研究,表1 皿治林和安慰剂治疗前后PASI变化情况分析,aP0.01 VS 对照组，bP0.01 VS D0，cP0.05 VS D0,咪唑斯汀治疗银屑病的随机双盲安慰剂对照研究,表2 皿治林和安慰剂治疗前后瘙痒程度变化情况分析,aP0.05 VS D0,咪唑斯汀治疗银屑病的可能机制,抑制5-脂氧合酶，阻断AA代谢成为LTB4 抑制TNFα、PAF等细胞因子和ICAM-1 等粘附分子的表达 抑制P物质诱导的炎症介质的释放 减轻UVA/UVB诱导的LTB4合成和皮肤红斑反应 拮抗组胺等瘙痒介质，改善症状,咪唑斯汀治疗银屑病存在的问题和研究方向,有效性需要更大规模的临床试验证实 安全有效的剂量和疗程 发挥作用的确切机制 可能存在的不良反应,甘草—百药之首,,去与秦人采, 来扶楚客衰. 药中称国老, 我懒岂能医? -----[司马君实遗甘草杖] 诗 梅尧臣(宋) “调和众药有功, 故有国老之称”; “十方九草”, “无草不成方”,美能的类固醇样作用机制,复方甘草甜素通过对肾上腺皮质激素多种代谢酶的抑制而发挥类固醇样作用 抑制肝脏内Δ4-5β还原酶 抑制11β-HSD(11-类固醇脱氢酶) 抑制20-HSD（20-羟基甾醇脱氢酶）,,卤米松超强效作用安全性高, 具有理想的疗效/安全比,,,抗炎效力,副作用,强,弱,强,弱,卤米松,某些副作用较大的皮质类固醇,某些抗炎效力较弱的皮质类固醇,。