地诺前列酮栓.docx

核准日期：2007年07月21日修改日期：2010年8月31日地诺前列酮栓【药品名称】通用名称：地诺前列酮栓商品名称：欣普贝生英文名称：Dinoprostone Suppositories 汉语拼音：Dinuoqianlietong Shuan【成份】本品主要成份及其化学名称为：地诺前列酮(前列腺素E2)化学结构式：分子式：C20H32O5 分子量：352.5【性状】本品为淡黄色、半透明的长椭圆型片状栓剂，置于一个可帮助栓体从人体内拉出 的绳状聚酯网一端 【适应症】本品适用于妊娠足月(从妊娠第38周开始)时促宫颈成熟，其宫颈Bishop评分 小于或等于6分，单胎头先露，有引产指征且无母婴禁忌症Bishop须使用(1964)妇产科学，24 (2)，266-268页所列方法规格】每一枚阴道栓剂含有lOmg地诺前列酮用法用量】欣普贝生自冰箱冷冻室取出后，直接置入阴道放置方法：如图轻拉终止带，栓剂可被方便取出用手指夫紧栓前置入阴道将栓剂转为90°横放在后穹隆处（1）勿将栓剂自回复装置中取出将栓剂放在后穹窿处，可使用少量水溶性润 滑剂以助放置2）为确保栓剂位置适宜，将其旋转90使其横置在穹窿处 （3）在阴道外留有一定长度（2-3cm）的带子以便取出。

（4）放人后，确保病人卧床休息20到30分钟5）由于前列腺素E2将在24小时内持续释放，应定时监测宫缩和胎儿情 况 （6）取出：轻拉终止带，栓剂可快速方便的取出7）如果在24小时内仍未达到充分的宫颈成熟，也应该取出本品 （8）对于取出本品后使用催产素，推荐的给药间隔为至少30分钟剂量：使用一枚栓剂通常足以达到宫颈成熟当宫颈完全成熟或出现下列情况时栓剂应予取出终止给药： 1.临产基于使用本品引产的目的，临产定义为出现每3分钟一次的规律性疼痛 的宫缩，不考虑宫颈变化使用欣普贝生后，一旦有了规律性的子宫收缩，只要欣普贝生仍然留在原位， 地诺前列酮仍将持续释放，官缩的频率及程度将不会减轻对于产妇，尤其是经产妇，有时发生了规律性的子宫收缩，宫颈可无明显的 变化只有当官缩持续存在时，宫颈才会发生消失和扩张因此，如果已经有规律性的子宫收缩，为避免欣普贝生留于原位造成子 宫过度刺激的风险，建议不管宫颈状态如何，应取出本品2. 自然破膜或人工破膜3. 出现有任何子宫过度刺激或子宫强直性收缩的迹象4. 胎儿宫内窘迫的证据5. 产妇对地诺前列酮发生系统性不良反应的症状，如：恶心、呕吐、低血压和心动过速6. 至少在开始静脉内滴注催产素前30分钟。

不良反应】已报道在地诺前列酮阴道给药期间或之后可出现胎心监护（CTG）的改变和非特异性胎儿窘 迫，增加子宫收缩和子宫高张收缩伴或不伴胎儿窘迫的可能性，如在使用催产素之前没有取 出地诺前列酮，将会增加子宫过度刺激的风险，因为已知前列腺素有潜在的增加催产素对子 宫张力的作用频率MedDRA，系统器官分级不良反应事件（MedDRA-首诜的术语）常见的(>1 100, <1 10)妊娠，产褥期和围产期疾病影响胎儿的异常分娩、胎心率异常、胎 儿窘迫综合症、子宫张力过高少见的(> 1 1000, < 1 100)胃肠道疾病恶心、呕吐和腹'泻罕见的10000,< 1 1000 )血液和淋巴系统疾病妊娠！ 产褥期和围产期疾病弥散性血管内凝血子宫破裂非常罕见的（＜ 1/1000）'免疫系统疾病生殖系统和乳 腺疾病过敏反应生殖器水肿MedDRA*： Medical Dictionary for Regulatory Activity的缩写，为国际公认的新药上市前后的 临床研究的标准术语集在一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床研究中，受试者Bishop评分后，将一枚栓 剂置人阴道后穹窿接近子宫颈的部位，放置12个小时，在产妇分娩起始或出现其它不良反 应时，栓剂应立刻取出。

206例产妇参加试验，其中102例接受欣普贝生药物治疗，104例 接受安慰剂的治疗，102例患者中5例（4.9%）出现子宫过度刺激在这些患者中，3例（2.9%） 出现的不良反应与胎儿窘迫有关在5例出现子宫过度刺激的患者中，4例在取出药物后子 宫过度刺激缓解所有出现药物不良反应的产妇都从阴道分娩正常的新生儿在上市后经验报告中，与本品使用有关的子宫破裂极少有报道（参见［禁忌］和［注意事 项］）已有报道使用地诺前列酮或者催产素进行引产后临产的产妇中有增加产后弥散性血管内 凝血的风险已知地诺前列酮在妊娠期会造成胎儿动脉导管未闭，但没有在使用欣普贝生后，新生儿时 期出现紫绀的报道在一项为期3年对121例用过地诺前列酮引产（其中有51例用本品） 幼儿的随访中，未发现对婴儿的体格发育和精神运动的成长的不良反应关于国内不良反应的报道：一项采用多中心、前瞻性、病例对照研究的结果显示：100例 产妇使用l.lmm规格普贝生，49例产妇使用外形相同的不含药物的阴道栓剂，用药后12小 时普贝生组93%的产妇Bishop评分提高32分，87%评分提高33分，而对照组仅有4%产妇 Bishop评分提高32分，用普贝生后从用药到临产、破膜、分娩的时间缩短明显。

使用普贝 生和安慰剂的两组产妇产程中的胎心变化，羊水异常发生率无明显差异；两组新生儿出生时 状况无明显差异宫缩过度刺激是普贝生的主要副作用，但研究组的发生率仅3%，取出后 即可好转，并有2%的病例有轻度胃肠道反应禁忌】下列情况，本品不可使用或留在原位：1. 己临产2.正在给催产素时3. 在病人不宜出现官缩过强而又延长的情况，如：a.有子宫大手术史，例如剖腹产、 子宫肌瘤切除术等b.头盆不称c.胎先露异常d.怀疑或证实有胎儿宫内窘迫e.三次以上足月产f.有宫颈手术史或宫颈破裂史4. 正患盆腔炎，除非在使用本品前已接受足够的治疗5.在对地诺前列酮或任何赋形 剂成分过敏时6.在本次妊娠期内有前置胎盘或无法解释的阴道出血注意事项】1.在使用本品之前，应对宫颈的条件仔细加以评估置入栓剂后，必须定时监测子宫收 缩和胎儿情况必须在有可以进行连续的胎心和宫缩监测的设备时才能使用欣普贝生若有 任何母婴并发症和不良反应的迹象发生时，应将本品从阴道中取出2. 在破膜的患者中使用本品还没有足够的经验，应该谨慎使用因为置入本品后地诺 前列酮的释放会受到羊水存在的影响，应该特别注意子宫收缩和胎儿情况3.对于既往 有子宫张力过高、青光眼、哮喘病史的患者，应该慎用欣普贝生。

4.在使用地诺前列酮 之前应该停止使用包括乙酰水杨酸在内的非甾体类抗炎药物5.如果子宫收缩时间过长 或子宫收缩过强，则有子宫张力过高和子宫破裂的可能性，应立即取出本品已经有和使用欣普贝生有关的子宫破裂的报道，主要出现在有禁忌症的患者中因此， 考虑到潜在的子宫破裂的风险和相关的产科并发症，对于既往有剖腹产或子宫手术史的患者 不应该使用本品6.在多胎妊娠时应该慎用本品对于多胎妊娠没有相关的研究7. 不推荐使用本品的第二枚药物，因为尚无关于使用第二枚药物的效果的研究8.在 患有可以影响地诺前列酮的代谢或排泄疾病者，如肺、肝脏或肾脏疾病患者中，尚未对本品 的使用进行专门研究不推荐在这类患者中使用本品9.年龄大于或等于35岁、合并有妊娠并发症的孕妇，例如妊娠糖尿病、动脉性高血压 和甲状腺机能减退症、以及孕周超过40周的女性，有较高的产后出现弥散性血管内凝血的 风险在使用药物诱导分娩的孕妇中，这些因素会进一步增加产后弥散性血管内凝血的风 险应该慎用地诺前列酮栓和催产素在产后即刻医生应该仔细观察弥散性血管内凝血的 早期征兆（例如纤维蛋白溶解）孕妇及哺乳期妇女用药】此产品只适用于需要引产的足月妊娠病人促宫颈成熟或使宫颈继续成熟。

本品不适用于妊 娠早期或其他阶段或哺乳期儿童用药】不适用老年用药】不适用药物相互作用】已经接受静脉注射催产药物的患者，仅在特殊情况下并谨慎使用地诺前列酮，因为前列腺 素可增强催产药物的药效若两种药物同时使用或连续使用，应仔细监测患者子宫收缩，防 止子宫收缩过度的发生不建议使用催产药物的患者同时使用本品药物过量】剂量过大或过度敏感可能导致子宫肌肉的过度刺激或胎儿窘迫本品取出本品，如果临时 中断治疗不能有效地使子宫过度刺激（及或胎儿窘迫）缓解，静脉注射0兴奋剂可能是有效的，若此治疗仍不奏效，应立即实施剖宫产术临床试验】本品尚未在中国进行临床试验，以下数据来自国外研究：以下二项临床试验目的是观察欣普贝生阴道栓剂的有效性和安全性，比较两者产妇用药后的Bishop（BS）评分，分娩的发生时间和治疗成功率（治疗成功的评 分标准为：12小时内阴道分娩，或12小时内BS评分达到沱6,或12小时内BS评分提高沱 3）以及药物对产妇，胎儿和新生儿的影响结果显示如下：受试者人数疗效评估不良事件研究1: 采用随 机、双 盲、对 照、多 中心的 临床研 究共371粒产妇 人组，其中欣 晋贝生用药 组176例，安 慰剂对照组 195 粒.用药后12小时BS评 分提高兰3,欣昔贝生 组产妇为473%,安 慰剂对照组为15.2%； 12小时内阴道分娩比 例，欣昔贝生组为 20.0%,安慰剂对照组 为L1%;治疗成功率， 欣晋贝生组为73%, 安慰剂对照组为 22%,两组比较有显 者左异（p< 0.001欣昔贝生药物组176例中，21例（11.9%） 发生药物相关的不良事件，1E例出现子 宫收缩增加，其中4例佯胎儿窘迫，所 有产妇在取出栓剂后恢复正常,其他的 6例不良事件包括m例宫缩频繁，1例 恶心和呕吐，1例胸痛，1例阴道出血. 胎儿:欣晋贝生药物组出现11例（63%） 的不良事件，表现为胎心率异常，对照 组195人中出现8例不良事件。

新生儿： 两组没有差异新生儿中，Apgar评分 低（5分钟评分三6）的欣晋贝生药物组 合对照组5例，都恢复良好,没有宫内 或新生儿死亡.研究2： 采用双 盲、随 机、安 慰剂对 照的单 中心开放临床 研究共81例产妇 入组，42例为 用药物组，39 例为安慰剂 对照组.用药后12小时ES评 分提高M3,欣昔贝生 组产妇为43.9%,安 慰剂对照组为22.2%； 12小时内阴道分娩比 例，欣晋贝生组为 24.3%,安慰剂对照组 为一0%;治疗成功率， 欣晋贝生组为73%, 安慰剂对照组为 28%,两组比较有显 者差异（p=0.001）o产妇：欣晋贝生药物组中，42例产妇中 6例（14.3%）出现药物相关的7次不良 事件，其中2例（4一8%）子宫过度刺激， 2例（4.8%）腹泻，2例（4.8%）发热， 1例（2.4%）恶心和呕吐，所有事件都 是暂时的，可逆的，胎儿：3例（7.1%） 药物相关的不良事件，其中2例（4 一 8%） 子宫过度刺激胎儿佯心率异常，1例 （2.4%）胎儿窘迫.【药理毒理】前列腺素E2是在机体大多数组织中以低浓度存在的天然化合物为局部激素的功能前 列腺素E2在宫颈成熟的系列复杂生化和结构转变过程中起重要作用。

宫颈成熟包括明显的 宫颈肌肉纤维松弛，必须从僵硬结构转变为柔软结构，使结构扩张允许胎儿从产道娩出该 过程包括负责胶原破裂的胶原酶的激活对宫颈局部给予地诺前列酮促使宫颈成熟，诱发后 续反应完成分娩临床前研究表明地诺前列酮是一局部作用物质，迅速失活并且没有全身毒性凝胶和聚酯都是具有很好局部耐受性的惰性化合物聚合物的生殖毒性、遗传毒性或致癌作用未经研究，但其全身浓度可被忽略药代动 力学】前列腺素E2主要在其合成组织被迅速代谢。