药理学g03-4第四节组胺h1受体拮抗剂.ppt

第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists • 3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良 反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何 克服这一缺点？97,108 • 3-76、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型 具有一定的联系试分析由乙二胺类到氨 基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构 变化 组胺的结构 • 4（5）-（2-氨乙基）咪唑 • N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα 组胺酸脱羧酶 HistamineHistidine • H1受体 • 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 • 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 • H2受体 • 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 • 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 • H3受体 • 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制 一、H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类 、丙胺类、三环类和哌啶类等 主要学习药物 马来酸氯苯那敏 丙胺类 盐酸西替利嗪 哌嗪类 （一）乙二胺类H1受体拮抗剂 • 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位 取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。

• 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等 程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能 紊乱，局部外用可引起皮肤过敏 • （一）乙二胺类 • 第一个用于临床的药物是安体根 (Antergen)对其进行结构改造衍生出系列的 H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（ Tripelenamine）等， • 将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环 合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用， 这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等 ，作用强而持久，且无镇静作用 • 将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉 (Antazoline) (二)氨基醚类H1受体拮抗剂 • 用Ar（Ar‘）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部 分就成为氨基醚类 • 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用 和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但 胃肠道反应的发生率较低部分药物在常用量时就可治 疗失眠 • 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的 活性通常高于R构型体 • 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静 盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride) • 化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺 盐酸盐 • 用作抗过敏药。

也用于晕动病的治 疗. • 为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉 明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海 明Dimenhydriate, 乘晕宁)是常用的抗晕动 病药物 白加黑 • 【主要成份】(美息伪麻片) 每片含 日用片 夜用片 对乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg， 氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg 盐酸苯海拉明 0.25mg • 【包装】 铝塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片5片 • 【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司 • 白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服 黑片睡得香！ 第二代氨基醚类H1受体拮抗剂 氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周 H1受体有较高的选择性，属于第二代抗 组胺药 氯马斯汀 Clemastine司他斯汀 Setastine （三）丙胺类 • 乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’）CH-置换， 或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药 • 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比， 丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡 现象较轻。

• 第二代，不饱和类似物 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate • N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺 丁烯二酸盐，又名扑尔敏 • S-构型的活性强，急性毒性小 • 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏， 荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮 炎以及药物和食物引起的过敏性疾病副作用 有嗜睡、口渴、多尿等 • 例五、马来酸氯苯那敏 • 一）、药名提示： CHCOOH • 1、“马来酸”即含 ‖ CHCOOH • 2、“氯苯”提示含氯苯结构； • 3、“那敏”（namin）为含胺结构的意思 • 二）、结构分析： • 1、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体 • 2、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸 醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味 酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀； • 3、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环； • 4、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色 泰诺感冒片 （酚麻美敏片） • 【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g、 • 伪麻黄碱0.03g.右美沙芬0.015g. • 扑尔敏(马来酸氯苯那敏) 0.002g。

• 【适 应 证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过 敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕 、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热 光学活性 • S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 ––急性毒性也较小 • R-构型（左旋）为消旋体的1/90 • 扑尔敏为消旋 马来酸氯苯那敏 合成 代谢 • 吸收迅速而完全 • 排泄缓慢 ––作用持久 • 极性代谢物 ––N-去一甲基 ––N-去二甲基 ––N-氧化物 ––及未知的 作用 • 作用较强，用量少，副作用小 ––适用于小儿 • 用于过敏性疾病 ––鼻炎，皮肤粘膜的过敏 ––荨麻疹，血管舒张性鼻炎 –枯草热 ––接触性皮炎 ––药物和食物引起的过敏性疾病 • 副作用 –嗜睡口渴多尿等 第二代丙胺类H1受体拮抗剂， 不饱和类似物 • 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入 中枢神经系统，故无镇静作用 • E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺 式）体 阿伐斯汀 Acrivastine 丙烯类似药物 • E型体的活性〉〉Z型体 四）三环类H1受体拮抗剂 • 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结， 即构成三环类H1受体拮抗剂 • X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 • X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体- CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 • 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定 盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride • 化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯- 5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 • 三环类抗组胺药 ––将两个芳环的邻位相互连结 ––成三环类H1受体拮抗剂 盐酸赛庚啶 • 作用 • 较强的H1受体拮抗作用 • 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 • 用途 • 适用于过敏性疾病 ––荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它 • 可抑制下丘脑饱觉中枢 ––有刺激食欲的作用 –服用一定时间后可见体重增加 相关药物 • 吩噻嗪类 相关药物 • 酮替芬，阿扎他定，氯雷他定 • 2．富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate ） • 化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基 -4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2- a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 • 酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏 介质释放抑制剂。

多用于哮喘的预防和 治疗 氯雷他定 Loratadine • 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷 [1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 • 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能 活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非 镇静性抗组胺药 • 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性 的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被 认为直接导致其中枢镇静作用的降低 开瑞坦(氯雷他定片) • 厂家：上海先灵葆雅制药有限公司美国 • 1988年，开瑞坦首先在比利时上市 • 1993年6月，开瑞坦在中国上市 • 由于开瑞坦很高的安全性，成为了非处方药 (OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过 敏药 • 2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值 • 2006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类 抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第一 品牌 氯雷他定 Loratadine 5 哌嗪类 H1受体拮抗剂 • 用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’） N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了 哌嗪类抗组胺药 • 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又 各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作 用；还有的具有钙离子通道阻断作用。

盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride • 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙 氧基乙酸二盐酸盐 • 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏 障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇 静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药 物之一 来源 • 安定药羟嗪的主要代谢产物 ––氧化 盐酸西替利嗪 合成 • 作用特点 • 选择性作用于H1受体 ––作用强持久 • 非镇静性抗组胺药 ––不易透过血脑屏障 ––进入中枢的量极少 • 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 • 临床作用 • 抗过敏药 • 吸收很快和很好 • 绝大部分以原形经肾消除 结构特点 哌嗪类抗组胺药 –一氮原子上带二苯甲基 有时苯环对位有氯取代 –另一氮原子上取代基的变换较多 去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特 • （6）、哌啶类 • 新型抗组胺药 • 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 • 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 –例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑 (Astemizole)息斯敏抗组胺作用强，选择性阻断 H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于 过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。

• 旧息斯敏®牌阿司咪唑片（诱发心率失常， 非镇静性） • 新息斯敏®牌氯雷他定片（无心脏毒性，非 镇静性） • 西安杨森如何应对息斯敏危机 咪唑斯汀 Mizolastine • 2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2 -基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮 • 由Janssen公司开发 结构特点 • 一个芳环、三个含氮杂环 ––以碳-氮键的方式连接 • 两个胍基掺入在杂环中 • 氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环 中 ––只具有很弱的碱性 • 整体分子相对稳定 作用 • 对H1受体有高度特异性和选择性 ––起效快、强效和长效 • 有效抑制其它炎性介质的释放 ––抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒 细胞和中性粒细胞浸润 ––对花生四烯酸诱导的水肿表现强效 、持久和剂量依赖的抗炎作用 咪唑斯汀 Mizolastine • 不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体 拮抗剂 –具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制 其它炎性介质的释放 –不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对 体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量 的4倍也未发现明显的心脏副作用 –主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经 Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

咪唑斯汀 Mizolastine 多项选择题 • 3-68、下列关于咪唑斯汀mizolastine的叙述，正 确的有 ABCE • A. 不仅对外周H1受体有强效选择性拮抗作用，还 具有多种抗炎、抗过敏作用 • B. 不经P450代谢，且代谢物无活性 • C. 特非那定和阿司咪唑都因心脏毒性先后被撤出 医药市场，但咪唑斯汀mizolastine在这方面有优 势，尚未观察到明显的心脏毒性 • D. 在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇 静性抗组胺药 • E. 分子。