肿瘤标记物临床意义资料.ppt

肿瘤标志物 tumor markers,,肿瘤标志物(tumor markers，TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的 肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测肿瘤标记物的来源,肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物 分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶 肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角质素片段抗原211 (Cyfra211)，多胺类物质 肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCA-Ig-A、EA -Ig-A 肿瘤标记物发展的历史,第一阶段，1846年～1928年 本周蛋白 第二阶段，1929年～1962年 一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶 第三阶段，1963年～1975年 一些胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA 第四阶段，1976年至今 单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等,理想的TM ：,特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。

敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊 在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后 半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移 肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断； 存在于体液特别是血液中易于检测按来源分类,肿瘤的特异性标记物 仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质 肿瘤辅助标记物 在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其水平都有升高 按性质分类,胚胎抗原 AFP,CEA 蛋白类标记物 鳞癌相关抗原， β2-M 糖类标记物 CA125,CA153等 酶类标记物 PSA，ALP,NSE等 激素类标记物 HCG 基因类标记物 其他肿瘤标记物,甲胎蛋白 （α-Fetoprotein，AFP）,,甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）,糖蛋白，含590个氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右 在胎儿发育到六周开始出现， 在出生一周后消失成人血清中含量甚微AFP的临床意义,,诊断肝癌,在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值 正常人血清AFP值为10～30μg/L， 凡AFP500μg/L持续1个月或AFP200μg/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断； 低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。

当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L 3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70％左右 对转移性肝癌的诊断效果就更差 对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊,疗效观察和预后的评估,若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短 原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的， 肝炎病人，10％升高， 水平50μg/L 肝硬化病人，30％升高， 水平 500μg/LAFP在生殖腺肿瘤中的应用,,精原细胞瘤,无性细胞瘤,卵黄囊瘤,绒毛膜上皮细胞癌,畸胎瘤,AFP,HCG,—,↑,—,↑,↑,—,—,↑,—,—,癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA）,,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）,妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中，如肠道、胰腺和肝脏中。

胎儿出生后其浓度明显下降 在一些成人肿瘤组织，其中包括胚胎性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达，并分泌于体液中CEA的临床意义,,一、恶性肿瘤的辅助诊断,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌 88～91％ 肺癌 76％ 结肠癌 73％ 乳腺癌和卵巢癌 73％ 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,CEA的优势,CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配 在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜CEA的局限性,只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 预后的评估,术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发 若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差 术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周～13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高。

伴CEA升高的良性疾病,吸烟者 溃疡性结肠炎 胰腺炎 结肠息肉,鳞癌相关抗原 （squamous cell carcinoma associated antigen，SCCAg）,在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高 牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高 此外汗液的污染也可引起假阳性结果应用,早期肿瘤SCCAg 很少升高，不适用于肿瘤的普查 SCCAg在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高， SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌,,SCCAg在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平姑息性切除术后，SCCAg水平可暂时性下降，但多数仍高于正常 连续动态检测SCCAg水平可以作为一项监测肺及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标β2微球蛋白 （β2-microglobulin, β2M）,来源,β2M是人体有核细胞，主要是浆细胞，产生的一种由100个氨基酸组成的单链多肽低分子蛋白 体内来源于人体间质上皮和造血系统的正常细胞及恶性细胞均能合成β2M。

在相关肿瘤中的应用,淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等中升高尤为明显 检测脑脊液中的β2M的水平有助于对脑膜白血病的诊断 在78％的胆管癌、53％的原发性肝癌、48％的胃癌、45％的大肠癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可见有升高 在一些非肿瘤性疾患如肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病中也可见有β2M的升高糖类,由哺乳动物上皮细胞分泌的大分子量粘蛋白， 如：CA125、CA15-3、CA549、CA27-29其中CA15-3、CA549、CA27-29是异构体，都是乳腺癌的肿瘤标记物 唾液酸岩藻糖的衍生物如：CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242，可作为消化道肿瘤、胰腺癌的标记物CA-125在卵巢诊断中的应用,80～90％的卵巢上皮癌中CA-125可明显升高 子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明显升高 粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低 CA-125在卵巢包块良恶性的鉴别上特别有价值，敏感度为78％、特异性95％、阳性预测价值82％、阴性预测价值91 ％ 。

CA-125和CEA联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检出的敏感性和特异性其他应用,非卵巢癌类的恶性肿瘤，如胰腺、肝、胃、肠、子宫、和乳腺癌症患者中CA-125的阳性率可分别高达73％、70％、53％、27％、22％和20％ 然而CA-125血清浓度轻微上升还可见于1％健康妇女，3～6％的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等应注意排除 CA19-9,为唾液酸化的Ⅰ型乳糖系岩藻五糖，有六个糖基组成 正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达,CA19-9的应用,CA19-9的器官特异性不强 在各种腺癌特别是消化系统的恶性肿瘤如： 71～93％胰腺癌、67％肝胆管癌、40～50％胃癌、30～50％肝癌、30％直肠癌和15％乳腺癌的CA19-9都有升高 在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高CA19-9在胰腺癌中的应用,CA19-9在胰腺癌中阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物。

早期胰腺癌CA19-9敏感性较低， T1期为60.7％、T2期为78.4％ 检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况,CA153,CA15-3作为乳腺癌的主要标记物 23％的原发性乳腺癌和69％转移性乳腺癌可有 CA15-3的升高 乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，仅有10～20％的病人升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断 对晚期病人，当CA15-3100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA80％的胰腺癌、71％的肺癌、68％的乳腺癌、64％的卵巢癌、63％的直肠癌、28％的肝癌中也可见到CA15-3的升高 5.5％的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16％）也可见有 CA15-3的升高,CA50,CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO 205）抗体 是一种广谱的肿瘤标记物 广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成CA5041～71％的食管癌、41～71％的胃癌、58～70％的胆管癌、14～78％的肝癌和80～97％的胰腺癌都可见有CA50的升高 诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期19～43％、B期30～59％、C期和D期为53～73％的病人可出现CA50阳性 在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高。

CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性前列腺特异性抗原 （prostate special antigen，PSA）,分子量约为34 000 含糖7％的糖蛋白分子 由240个氨基酸组成 具有蛋白酶的活性，和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似,,正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.5～5.5g/L）约为血清（0.4μg/L ）的100万倍， 每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3μg/L， 每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3μg/L血清中总PSA（t-PSA）包括两种,较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.75～1.2小时 大量存在的是复合型PSA （c-PSA），半衰期约2～3天， 前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需2～3周PSA在前列腺癌各期的浓度范围,前列腺肥大10.02±8.97μg/L； 前列腺癌，A期9.39±8。