精氨酸酶缺乏症-罕见病诊疗指南.docx

精氨酸酶缺乏症一、疾病概述精氨酸酶缺乏症(arginase deficiency)也称精氨酸血症(argininemia),或高精 氨酸血症，属常染色体隐性遗传病，是先天性尿素循环障碍中较少见的类型1969 年由Terheggen等⑴首次报道精氨酸血症患者的临床表现与其他类型的尿素循 环障碍有所不同,多数患儿在婴儿早期智力运动发育正常,随着疾病进展,在婴 儿晚期出现进行性智力运动发育倒退、癫痫等神经系统损害除一般高氨血症所 导致的症状外,可有步态异常、痉挛性瘫痪、小脑性共济失调等国内外关于精氨酸血症发病率的研究资料较少,据报道其发病率为 1/350 000〜1/2 000 000不等国内韩连书等从4 981名临床疑似遗传代谢病患者中检 查出了 1 例精氨酸血症患者［2］；杨艳玲教授团队曾报道 7 例精氨酸血症患者［3］ 精氨酸酶(EC3.5.3.1)有两种同工酶，1型存在于肝脏，为精氨酸酶的主要类型； II型存在于肝外组织，含量较少精氨酸血症是由于I型精氨酸酶缺乏导致的一 种疾病精氨酸酶缺乏导致精氨酸不能顺利转化为瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸 浓度增高，尿素生成障碍，引起神经、肝脏、肾损伤等多脏器损害，引起一系列 临床表现。

编码I型精氦酸酶的基因(ARG1)位于6q23,长11.5 kb,包括8个外显子 和7个内含子，编码由322个氨基酸组成的精氨酸酶同工酶I蛋白迄今已报 道了至少 30 种 ARG1 基因突变二、临床特征精氨酸血症患者临床表现复杂，个体差异较大，包括痉挛、震颤、舞蹈样 运动、多动、共济失调、痉挛性四肢瘫痪、抽搐、精神发育迟缓等进行性神经系 统损害，以及肝病、周期性呕吐和小头畸形患儿早期可表现出厌食蛋白倾向及 蛋白不耐受，进食高蛋白食物后血氨增高，导致呕吐或嗜睡，易合并营养不良进行性神经系统损害是精氨酸血症患者主要的临床特点，病情严重者可于新 生儿早期发病，出生后数日出现惊厥，病死率高患儿于 2 岁内出现“剪刀”步态、 痉挛性双侧瘫、惊厥、严重智力低下、脑电图异常婴儿期至学龄期发病的患者 以智力运动障碍、惊厥、痉挛性瘫痪、共济失调为主要表现，因此易被误诊为脑 性瘫痪、小脑性共济失调、癫痫及神经变性病肝损害是精氨酸血症患者另一较常见的合并症，出生后不久即可出现烦躁、 呕吐患者血液丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)不同程度增 高，体检或腹部超声检查可见轻度肝肿大，亦可伴有胆汁淤积。

但是肝功能衰竭 或肝硬化在该病中很少见精氨酸血症患者血氨可正常或中度增高，与氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血 症I型等其他类型的尿素循环障碍不同，精氨酸血症患者很少出现高氨血症性脑 病及急性脑病危象迄今报道中，仅 7例在新生儿和婴儿早期出现严重高氨血症 随着疾病进展，脑损伤进行性加重，这可能与脑脊液中精氨酸或胍基化合物的增 多有关，精氨酸的升高增加一氧化氮的合成，导致氧化损伤，使皮质脊髓束微结 构改变胍基化合物具有神经毒性，可引起患者抽搐和大脑脱髓鞘改变在磁共 振成像上表现为退行性损害，如脑萎缩、脑白质严重的多囊性损害及皮质萎缩 ［3-5］三、诊断与其他类型的尿素循环障碍相比，精氨酸血症的临床诊断更为困难对于智 力运动障碍、痉挛性瘫痪、意识障碍的患儿应注意鉴别诊断，及早进行实验室检 查1、一般化验血氨检测是发现精氨酸血症等尿素循环障碍的关键线索，但是少数患者血氨 正常，一些患者还可合并肝功能损害2、 血液氨基酸分析精氨酸血症患者血中精氨酸多呈轻中度增高，瓜氨酸、鸟氨酸偏低，a-酮一 艿一胍基戊酸、a-N-乙酰精氮酸水平增高精氨酸与鸟氨酸比值可作为诊断精氨 酸血症的重要依据， >0.8 提示精氨酸血症［4,5］。

3、 尿液有机酸分析发作期患者尿液乳清酸浓度升高，但是病情稳定或低蛋白饮食状态下尿液乳 清酸正常，对于临床症状疑似精氨酸血症的患者，应进行血液氨基酸分析或重复 尿液有机酸分析4、 精氨酸酶活性测定人类精氨酸酶 80%存在于肝脏，其余分散在红细胞、白细胞等多种组织该 酶存在于胞液中，极其稳定，在没有变性的情况下，于65°C通过锰处理后可以 恢复其活性精氨酸酶活性测定是诊断精氨酸血症的重要依据5、 精氨酸ARG1基因诊断ARGl 基因分析已成为精氨酸血症确诊的主要技术精氨酸酶活性测定与基 因分析联合应用对确诊具有重要意义，有助于探讨不同的基因突变对精氨酸酶功 能的影响6、 产前诊断及遗传学咨询在先证者确诊、家系基因突变明确的前提下，可进行精氨酸血症的产前诊断 血液氨基酸分析是确诊的关键手段，精氨酸酶活性及基因突变分析有助于患者家 系成员的遗传咨询及下一胎同胞的产前诊断1) 精氨酸酶学测定：通过脐静脉穿刺术获得胎儿红细胞，检测精氨酸酶活 性Hewson等［6］曾报道1例精氨酸酶缺乏症家系，先证者母亲再次怀孕时，进 行了脐静脉穿刺，胎儿红细胞精氨酸酶活性正常，出生后复查红细胞精氨酸酶活 性亦正常，证明丁采用红细胞精氨酸酶进行产前诊断的可行性。

2) 精氨酸酶 ARGl 基因检测：可采用胎盘绒毛膜细胞或羊水细胞进行 ARG1 基因突变分析，检测胎儿是否携带与家族中先证者相同的突变位点，是产前诊断 的可靠方法四、鉴别诊断1、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症(精氨酰琥珀酸酸)为常染色体隐性遗传病其发病率约 1/170 000精氨酰琥珀酸裂解酶缺 乏症临床表现并不特异，有对仅仅表现为轻度或中度智力障碍、头发独有的特征 ——结节性脆发病或秃头、新生儿期高血氨症、癫痫发作非常频繁，并伴随异常 脑电图新生儿遗传代谢筛查可协助诊断可从红细胞和培养的成纤维细胞中检 测精氨酰琥珀酸裂解酶其活性2、高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氯酸尿综合征为鸟氨酸粒体内传送障碍引起的以间歇性高氨血症为表现的代谢疾病 该病呈常染色体隐性遗传，表现为间歇性高氨血症，发病年龄从新生儿期到成人 期均可见到，母乳喂养及低蛋白饮食者一般安病较晚或者不发病表现为食欲缺 乏，呕吐，肌张力低下，意识障碍等症状反复发作，也可见精神运动发育迟缓， 肌张力亢进，运动失调，痉挛和智力障碍等症状患者尿中鸟氨酸，同型瓜氨酸 明显增加结合尿筛查结果以及高血氨血症，血中鸟氢酸、谷氨酸和丙氨酸增加 可以高度疑诊此病，确定诊断需要证明肝脏线粒体内的鸟氨酸传送障碍。

3、瓜氨酸血症本病的代谢缺陷是肝细胞精酰琥珀酸合成酶缺乏，不能使瓜氨酸合成精酰琥 珀酸所致本症分为经典I和II型瓜氨酸血症I型多为出生后不久即发病，包 括喂养困难、频繁呕吐、全身抽搐、运动障碍等．半数以上初次发作盾存活不超 过17个月，最终多死于脑水肿，大多于婴儿期死亡瓜氨酸血症II型一般在成 年发病，主要影响神经系统特征包括精神障碍、行为异常(如富有攻击性、敏 感及多动)、癫痫及昏迷等发病前多有应激、感染、乙醇(酒精)或大量蛋白 食物摄入等诱因，病情进展迅速进入昏迷状态，亦可致死本病缺乏临床特异性， 主要靠血、尿液中瓜氨酸水平升高，精氨酸异常病因诊断依据靖氨酰琥珀酸酶 活性降低及基因检测五、治疗目前尚缺乏有效的根治精氨酸血症的方法，通过饮食与药物治疗后患者症状可 以控制或者改善1 、饮食治疗限制天然蛋白质，低精氨酸饮食，将精氨酸摄人量控制在 400 mg/d 以内 为保证患儿营养发育，需保证足够热量、脂肪、糖类(碳水化合物)、维生素及 矿物质的摄入2、药物治疗补充瓜氨酸［100〜200 mg/(kg. d)］有助于促进尿素生成，减少氨产生口服 苯甲酸钠［0.25〜0.5g (kg. d)］或苯丁酸钠［0. 25〜0.5 g/(kg. d)］，可促进氨排泄， 改善临床症状［3-4］。

3、酶替代治疗静脉滴注红细胞悬液可改善重症精氨酸血症患者的生化代谢，缓解症状对 精氨酸血症患者补充惰氮酸酶，亦可降低体内精氨酸水平，目前这项研究已经进 入临床III期试验阶段4、肝移植、干细胞移植及基因疗法肝移植是治疗尿素循环降碍的有效方法之一，术后 5 年患者存活率为 90%， 但是由于技术限制、供俸来源困难、手术创伤大及高风险等诸多因素，在婴幼儿 患者中难以实施肝细胞移植比肝移植创伤小，可作为一种试验性的治疗方法 造血干细胞、羊膜上皮细胞及脐带血细胞等可试为干细胞进行移殖，但临床应用 前尚需更多的研究证据造血干细胞移植对于精氨酸血症的治疗效果尚不确定 目前基因疗法仍处于大量动物实验的研究［5,7］5、对症治疗给予抗癫痫药物控制抽搐，物理治疗帮助肢体功能恢复丙戊酸类药物可抑 制肝细胞尿素循环功能，加重高氨血症及肉碱消耗因此，与其他类型的尿素循 环障碍类似，精氨酸血症患者须禁忌此类药物患者的预后取决于诊断与治疗的早与晚通过合理饮食与药物治疗，精氨酸 血症患者的症状可得到控制［8］但由于多数患者诊断过晚，确诊时已经存在严重 不可逆的神经系统损害，病情进行性加重，病死率很高，存活到成年的患者资料 十分少见［9］。

随着串联质谱技术在新生儿筛查中的普及，越来越多的患者可能在 脑损害的发生前得到诊断与治疗六、典型病例男孩，9岁'“发热 1天伴肝酶活性升高及凝血功能异常”人院，出生时体重为 3.5kg自1岁起其对蛋白质类食物有“厌恶反感”，2岁半之前生长发育正常，2 岁半之后逐步出现运动语言功能退化， 4 岁时需要依靠轮椅出 MR 且括约肌失去 控制，无法控制大便 5 岁半时出现2 次全身性强直阵挛发作，脑电图检查异常； 头颅 MRI 扫描正常诊断为脑瘫行康复治疗体检：神志清，严重智力发育落 后，几乎不能说话，对简单指令无反应无明显畸形，视力正常，肝脏肋下2 cm， 神经系统检查提示下肢腱反肘亢进和明显挛缩实验室检查：轻度贫血和血小板 计数减少，血清AST 920 U/L, ALT 719 U/L,7 —谷氨酰转肽酶(7 — GT)74 U/L， 乳酸脱氢酶(LDH)1 257 U/L,肌酸激酶(CK) 668 U/L,均较参考值明显升高，代谢 谱检查显看i血精氨酸显著升高，尿乳清酸增加，中度高氨血症血瓜氨酸、谷 氨酰胺、鸟氨酸、乳酸、丙酮酸、极长链脂肪酸正常 '血气分析正常高度怀疑 精氨酸血症，基因诊断证实为 ARGl 基因外显子3 和外显子 4 之间有 125 bp 碱 基插入，导致编码蛋白多了 41 个氨基酸的以及下游出现提前终止密码子 TGA 可能形成截断蛋白。

本病例资料引自 JIMD Rep. 2012；5：83 -8．doi：10. 1007/8904_2011_101.)参考文献[ l] Terheggen HG, Lowenthal A,Lavinha F,et aI.Familial hyperargininaemia[J]. Arch Dis Child, 1975, 50(1)：57- 62.[2] 杨艳玲，孙芳，钱宁，等.尿素循环障碍的临床和实验室筛查研究J].中华儿科杂志， 2005,43(5)：331 - 334.[3] 顾学范，韩连书，高晓岚，等．申联质谱技术在遗传性代谢病高危儿童筛查中的初步应用J].中华儿科杂志， 2004 .42(6)： 401- 404.[4] 吴桐菲，杨艳玲，精氨酸血症的临床与分子遗传学研究进展J].中国当代儿科杂志，2013, 15 (10)： 954 - 959.[5] 吴桐菲，李溪远，丁园，等.以痉挛性瘫痪首诊的精氨酸血症七例临床与基因分析及二 例产前诊断研究J].中华科杂志.2015,53(6)： 425 - 430.[6] Hewson s,Clarke JT. Cederbaum s.Prenatal diagnosis for arginase deficiency:acase study[J].J Inher。