药物合成-第三节-降级反应(pcy).ppt

第三章 药物碳架的形成 降级反应 降级反应 通过断裂前体分子骨架中某些部位 的碳碳键 使分子中碳链缩短的反应称为降 级反应 实施手段 可通过氧化 氢解 脱羧 热解 重排等反应实现 本章讲授内容 l不饱和烃类的断裂氧化 l邻二醇的断裂氧化 l卤仿反应 l 羟基 羰基 酸的降解反应 l 羟基 羰基 酸的降解反应 l醛糖的降解反应 lBarbier Wieland 反应 l羧酸的氧化脱羧反应 3 1 不饱和烃类的断裂氧化 3 1 1 用高锰酸钾盐氧化 a 是一种通用氧化剂 可以氧化各种可以被氧化的基团 能溶于丙酮 醋酸 叔丁醇等中 b 碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能 产率产率 高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂 比 较有实用价值的是末端或对称烯 炔烃的氧化 反应条件 水相 KMnO4 H2O or NaMnO4 H2O 有机溶剂中 四烷基胺高锰酸盐 R4NX KMnO4 脂溶性烯烃 用R4NX KMnO4 氧化收率高于在水中或Ac2O中 产率 水中不稳定的烯烃 在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行 断裂氧化 如 水不溶性的烯烃 KMnO4 H2O PTC PTC 冠醚 季铵盐 季磷盐等 可提高收率 高锰酸盐氧化剂的缺点 选择性差 会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化 反应中产生大量的MnO2 除增加后处理的困难外 还会 吸附产物等 Lemieux试剂 反应机理 高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇 过碘酸根使之进一步断裂氧 化 同时 过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根 能反复使用 Lemieux试剂 NaIO4 KMnO4 6 1 本法反应条件温和 收率高 应用 用于合成 双键位置和含量测定 Lemieux试剂的化学选择性 对伯醇羟基和乙酰氧基无影响 羧酸类化合物 醛类化合物 3 1 2 用臭氧氧化分解 O3是强氧化剂 在低温下能与烯烃反应 生成臭氧化物 一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂 在低温下通入含有2 10 O3 的氧气 反应机理 臭氧化物Ozonide过氧化物 臭氧化物中间体 的分解方式 氧化分解 用H2O2 RCO3H 分解 生成RCOOH 或 RCOR 还原分解 用Zn AcOH 亚磷酸三酯 MeO 3P 二甲硫醚 Me2S 生成RCHO或 强还原剂 NaBH4 生成 为ROH NaBH4 反应的选择性 O3有亲电性 位阻较小电子密度较高 的双键将被优先氧化 如 与烯键相比 芳环和芳杂环一般难与臭氧反 应 故具有不饱和侧链的芳环化合物 不饱和侧链可被选 择性氧化 例 分析 合成 3 1 3 芳环的侧链氧化和开环氧化 试 剂 高锰酸钾 重铬酸钾均为常用的氧化剂 反应特点 不论侧链长短 最终都只保留一个碳 并转变为羧 基 反应机理认为反应可能是从 C开始 所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒 反应的选择性 1 芳环上有吸电子基团 铬酸氧化比高锰酸钾 结果更好 反应的选择性 2 稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时 常常是电子密 度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸 例如 3 用高锰酸钾氧化时 较长的侧链可能比甲基氧化速 度更快 反向氧化 试剂 催化量的RuO4和过碘酸钠 RuO4的制备 过量过碘酸钠与RuO2在CCl4 H2O中进行 反应特点 比高锰酸钾温和 对原料破坏少 但反应时间长 试剂可发生反向氧化 苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之 相连的侧链烷基 由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸 3 2 邻二醇的断裂氧化 产物 邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物 试剂 最常用的试剂是四乙酸铅和过碘酸 邻二叔醇 频哪醇 也可用铬酸断裂氧化 机理 过碘酸 环状中间体 四乙酸铅 非环状中间 体 可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有 1 2 氨基醇 羟基酸 酮酸 氨基酸 乙二胺 可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有 1 2 氨基醇 羟基醛 酮 二酮 3 3 卤仿反应 卤仿反应的推广及其应用 1 具有CH3CHOH H R 结构的醇也可以发生卤仿反应 2 X2 NaOH试剂对烯键不具加成 氧化作用 因此 也 可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸 例如 3 X2 NaOH试剂对芳环上的 甲基和亚甲基有一定的 氧化作用 对 二酮的活泼亚甲基也有氧化作用 3 4 羟基 羰基 酸的降解反应 羟基酸和 羰基酸在氧化体系中不稳定 易脱羧 氧化成降级的羧酸和酮 羟基酸被Pb OAc 4氧化脱羧生成酮 羟基酸与浓硫酸共热 发生分解 生成醛或酮及CO 和H2O 如果用稀硫酸或用HCl加热处理 则分解为醛或酮 和甲酸 羟基酸和 羰基酸在氧化体系中也不稳定 易脱羧氧化成降级 的甲基酮 3 5 羟基 羰基 酸的降解反应 乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应 酸 式 分 解 酮 式 分 解 乙酰乙酸乙酯酰基化衍生物的三种降解反应 酮式 分 解 酸式 分 解 3 6 醛糖降级反应 醛糖降级的方法有好几种 邬尔法 谢柏林法 罗夫 芬顿法 卫门法等 下面仅介绍罗夫 芬顿法 实例 3 7 Barbier Wieland 巴比尔 威兰 降解 Barbier WielandBarbier Wieland降解反应 降解反应 羧酸酯与苯基溴化镁反应 得到的叔醇受 热脱水生成相同碳数的烯烃 继而用氧化剂 铬酸 氧化裂解 可形成比原 来羧酸酯减少一个碳原子的羧酸 例如 改良的Barbier Wieland降解法 一次减少三个碳原子 过程 是将上述降解形成的烯烃中间体 用N 溴代丁二酰亚胺溴化其 烯丙基位置 继而消除溴化氢 形成共轭双烯 最后氧化成减少三个碳 原子的羧酸 3 12 羧酸的氧化脱羧 l羧酸与四醋酸铅 X2作用 脱羧生成少一个碳原子的卤 化物 Pb OAc 4 4RCOOH 4 RCOO Pb RCOO Pb 2I2 2RCOOI 2R 2CO2 PbI2 R RCOOI RI CO2 R Hansdicker 汉斯狄克 反应 羧酸银盐的氧化脱羧反应 反应历程如下 RCOOAg Br2 RCO O Br AgBr RCO O Br RCOO Br RCOO R CO2 R RCO O Br RBr RCOO ENDEND 。