终版药物毒理学的原理.ppt

实验药理与毒理学教研室 任立群 13610728805 renlq@药物毒理学Drug toxicology*1任立群第一章药物毒理学的基本原理*2任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 ØØ 概念概念研究药物在一定条件下对生物体的损害作用研究药物在一定条件下对生物体的损害作用 ，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对 靶器官毒性作用机理研究的一门科学靶器官毒性作用机理研究的一门科学 Date3任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 ØØ 概念概念研究药物在一定条件下对生物体的研究药物在一定条件下对生物体的损害作用损害作用 ，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对 靶器官毒性靶器官毒性作用机理作用机理研究的一门科学研究的一门科学 Date4任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 ØØ 概念概念ToxicologyToxicologyØØ 发展史发展史Toxic(EnglishToxic(English) )Toxicus(LatinToxicus(Latin) )Toxikon(GreekToxikon(Greek) )------1655年Date5任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 ØØ 概念概念ØØ 发展史发展史ØØ 决定药物毒性的可变因素决定药物毒性的可变因素Date6任立群决定药物毒性的可变因素药物的吸 收途径生物体内 的运转体内的生 物转化药物的排 泄过程药物的理 化性质毒性反应是否可逆①②Date7任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 ØØ 概念概念ØØ 发展史发展史ØØ 决定药物毒性的可变因素决定药物毒性的可变因素ØØ 药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别药物毒理学—研究药物的毒性，探讨药物对人 的危害及防止发生危害的安全剂量。

药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量 从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能 Date8任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 ØØ 概念概念ØØ 发展史发展史ØØ 决定药物毒性的可变因素决定药物毒性的可变因素ØØ 药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别药物毒理学—Pharmaceutical Toxicology，致“病”药 理 学—Pharmacology，治“病”Date9任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研究的目的Date10任立群2．确定药物毒作用的靶部位及药物毒性作用机制1．了解药物的毒性反应3．确定毒性作用的剂量范围4．了解药物的毒性作用是否具有可变性5．研究解毒药及药物中毒后的解救措施6．通过对实验动物的重复给药，为阐明药物的毒性 作用及疗效机制提供线索7．为生命科学提供资料8．开发新药Date11任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研究的目的三、药物毒理学研究的意义Date12任立群安全合理用药药物是一把双刃剑药物毒理学治病致病药 理 学在常用剂量下在常用剂量下当剂量过高、用药时当剂量过高、用药时 间过长或者用药者本间过长或者用药者本 身为过敏体质时身为过敏体质时1. 正确理解药物和毒物的辩证关系毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物和药物。

Date13任立群1. 正确理解药物和毒物的辩证关系2.从商品药物的特殊性考虑药物毒理学研究的 意义 3.从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义Date14任立群病人 动 物 在DNA中积累 并引起线粒体障碍 ×迟发性肝毒性 非阿尿苷（FlAu）Date15任立群n那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都应 该停止生产？n不是！这取决于这种药品获益与风险的综合衡量 n因此，非阿尿苷被停止试验这一案例说明有些新药虽然在临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临床试验中仍可能出现不良反应Date16任立群药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务I期临床研究II期临床研究III期临床研究不良反应监测探索安全的人用剂量安全性 {大范围的社会考察提高疗效， 降低不良反应疗效（有效性） 不良反应（安全性）Date17任立群药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务I期临床研究II期临床研究III期临床研究不良反应监测探索安全的人用剂量安全性 {大范围的社会考察提高疗效， 降低不良反应疗效（有效性） 不良反应（安全性）IＶ期临床研究自主进行的应用研究阶段Date18任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研究的目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务Date19任立群药物毒理学的任务n 药物毒理学担负着所有药物（现有的和新生产的）对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理、对人的危害及防止发生危害的安全剂量。

Date20任立群药害事件 1—沙利度胺与海豹肢畸形药物沙利度胺（thalidomide），商品名 “gripprx”，又名反应停；时间1953作为抗生素合成的，1957年上市；镇静催眠；治疗妊娠呕吐；作用Date21任立群非处方药企图自杀者服至14g仍可清醒过来 反应停在西德的销售量 年份 销售量（公斤） 1957 33 1958 728 1959 3800 1960 14480 1961至8月止 11060 Date22任立群镇静催眠；治疗妊娠呕吐；药害事件 1—沙利度胺与海豹肢畸形药物作用国家危害沙利度胺（thalidomide），商品名 “gripprx”，又名反应停；婴儿海豹肢畸形12000余例；德国等西欧国家；时间1953作为抗生素合成的，1957年上市； 1961年11月在世界各国陆续被强制撤回Date23任立群海豹肢畸形Date24任立群Date25任立群镇静催眠；治疗妊娠呕吐；药害事件 1—沙利度胺与海豹肢畸形药物作用国家危害沙利度胺（thalidomide），商品名 “gripprx”，又名反应停；婴儿海豹肢畸形12000余例；德国等西欧国家；时间1953作为抗生素合成的，1957年上市； 1961年11月在世界各国陆续被强制撤回。

原因软骨发育不全，长骨生长受阻；Date26任立群n两位英雄—麦克布里德凯尔西n1998年这一颇具争议的药物在美国上市Date27任立群关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体病例数缺乏确切资料据估计，西德10000病例，日本1000例，美国4000例，加拿大200例，斯堪的纳维亚国家280例，比利时60例，挪威28例其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和中国台湾省等均有病例发生Date28任立群止泻药；药害事件 2—喹碘方与SMON药物作用国家危害喹碘方近1万例；表现为下半身感觉和运动障碍， 重症者上肢无力，视力减退，甚至失明日本；时间1950~1970年间； 1970年9月日本厚生省停止其出售；病理脊髓中长的上行传导束(薄束、楔束)、锥体 束和末梢神经脱髓鞘改变，视神经变性Date29任立群乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；药害事件 3—乙烯雌酚与少女阴道癌药物时间国家危害1966-1972年；作用保胎；美国；少女阴道癌(8-25岁,91 例)(迟发性毒作用); “乙烯雌酚”女儿较其他人患阴道癌的危险 性高132倍Date30任立群磺胺酏剂；药害事件4—磺胺酏剂与肾脏损害药物国家危害治疗感染性疾病；作用美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准， 采用工业溶剂二甘醇代替酒精；肾功能衰竭358人，死亡107人。

1937年；时间原因二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；Date31任立群西立伐他汀钠片，拜斯停；药害事件 5—拜斯停与横纹肌溶解症药物时间厂家危害1997年上市；我国1999年进口； FDA于 2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁 止使用拜斯停单用或与吉非罗齐合用治疗高脂/胆固醇血症作用德国拜尔公司；横纹肌溶解症，肾损害（全球52例）；Date32任立群药害事件 6—盐酸苯丙醇胺与脑卒中盐酸苯丙醇胺（PPA）;含于多种感冒药 （当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊） 及减肥药中；药物时间药厂危害作用治疗鼻塞；FDA于 2000 年 11 月 6 日，我国于 2000 年 11月14日撤销一切含PPA的制剂；服用含PPA药品的病人比不服用的病人 患出血性脑卒中的机会高出50%中美史克；Date33任立群抗生素,尤其是氨基苷类抗生素,如庆大霉素, 卡那霉素,新霉素,红霉素,万古霉素等；严重的药害事件使人们认识到新药临 床前药物毒理学研究的重要意义药害事件 7—氨基糖苷类抗生素与耳聋药物时间危害作用治疗感染性疾病；我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%， 约100万截至1990年；Date34任立群药物毒理学的任务n 在现代新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全面深入的研究，药政部门是不会受理的。

Date35任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研究的目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容Date36任立群1. 药物对靶器官毒性作用机理的研究肝脏肾脏包括 神经内分泌呼吸系统胃肠道Date37任立群2. 对药物进行一般毒性试验的研究急性毒性试验 包括 长期毒性试验局部毒性试验Date38任立群3. 对药物进行特殊毒性试验的研究一般生殖试验生殖毒性试验 致畸试验围产期试验包括 致突变试验致癌试验药物依赖性试验毒性试验中的病理学检查Date39任立群第一节第一节 概述概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研究的目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的方法Date40任立群1. 体内试验（以动物实验为主）n也称为整体动物实验，在体动物实验n检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，哺乳动 物体内试验是药物毒理学的基本研究方法常用的哺 乳动物：大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠 、犬和猴等 n严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观察药物 引起的各种功能或形态的变化。

Date41任立群2. 体外试验 利用游离器官、培养的细胞 或细胞器进行药物毒理学研究n游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经 某一离体的脏器( 肝脏、肾脏、肺、脑等), 借此可使离体 脏器在一定时间内保持生活状态，与药物接触，观察药物 在该脏器出现的有害作用，以及药物在该脏器中的代谢情 况n细胞：从动物脏器新分离的细胞( 原代细胞) 或经传代培 养的细胞如细胞株及细胞系 n细胞器：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细 胞或组分，例如线粒体、微核体、核等，用于实验Date42任立群n体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要 根据实验目的和要求，采用最适当的方法，并且相 互印证Date43任立群第第二二节节药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律*44任立群种类繁多的药物，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面的通过长期的探索，人们对药物对机体毒性作用的一般规律以及从作用机理到影响其毒性作用的一些因素，都有了一些深刻的认识Date45任立群1. 氧的吸收、运输和利用受到抑制一些刺激性的气体(氮芥子气等)吸入后，可造 成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻；通过影响血红蛋白： ①一氧化碳与血红蛋白结合，使血。