化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求-新旧CTD格式对比(原料药部分).pdf

1 化学仿制 原 料药 CTD 格 式申报资 料 撰写要求 新旧格式 对比 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工 艺 和过程控 制 3.2.S.2.3 物料控 制 3.2.S.2.4 关键步 骤 和中间体 的控制 3.2.S.2.5 工艺验 证 和评价 3.2.S.2.6 生产工 艺 的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和 理 化性质 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药的 质量控制 3.2.S.4.1 质量标 准 3.2.S.4.2 分析方 法 3.2.S.4.3 分析方 法 的验证 3.2.S.4.4 批检验 报 告 2 3.2.S.4.5 质量标 准 制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料 和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性 总 结 3.2.S.7.2 上市后 稳 定性承诺 和稳定 性 方案 3.2.S.7.3 稳定性 数 据 二、申报 资料正 文及撰写 要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 提供原料 药的中 英 文通用名、 化学名 ， 化学文摘 （CAS ） 号以及其 他 名 称 （包 括 国外药 典 收 载的 名 称） ， 应 与 中 国药 典 或上市 产 品 收载 一 致。

3.2.S.1.2 结构 提供原料 药的结 构 式、 分子式、 分 子 量， 如有立 体结构 和 多晶型 现 象应特别 说明， 应 与中国药 典或上 市 产品收载 一致 3.2.S.1.3 理化性质 提供文献 （一 般来 源于药典 和默克 索 引等） 收载的 原料 药的物理 和 化学性质，具体包括如下信息：性状( 如外观、颜色、物理状态) ；熔点 或沸点； 比旋度， 溶解性， 溶液 pH, 分配系数 ， 解离 常 数， 将用 于制剂 生产的物 理形态 （ 如多晶型 、溶剂 化 物、或水 合物 ） ，粒 度等 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资 料 3 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 生 产 商 的 名称 （ 一定 要 写 全 称） 、 地址、 电 话 、 以 及生 产 场 所 的地址、 、 传 真等 3.2.S.2.2 生产工艺 和过程控 制 （1 ） 工 艺 流 程 图：按 合 成 步 骤提 供 工艺 流 程 图 ，标 明 工艺 参 数 和 所用溶剂 如为化 学合成的 原料药， 还应提供 其化学 反 应式， 其中 应包 括 起 始 原料 、 中间体 、 所 用反 应 试剂的 分 子 式、 分 子量、 化 学 结构 式， 并明确反 应副产 物 和副反应 产物的 产 生及控制 方法。

（2）工艺描述： 以目 前 生 产 的最 大 批量 为 例 ， 按工 艺 流程 来 详 细 描述各步 工艺操 作 列明各反 应的设 备、 物料的投 料量 （ 重量 、 摩尔比 ） 、 反 应 条 件（ 温 度、时 间 等） 、 反应 进 程控 制 方 法与 指 标、后 处 理 方式 、 分离纯化 的详细 过 程、 各中间 体的重 量与收率， 明确关 键生产步 骤、 关 键工艺参 数以及 中 间体的质 控指标 （3）生产设备： 列表 提 供 本 品实 际 生产 线 的 主 要生 产 设备 的 相 关 信息， 如型 号、 材 质、 操作原 理、 正 常的批量 范围、 生 产厂、 用于 的反 应步骤等 ， 并 说明 与现有最 大的生 产 批量的匹 配性 如 现有最大 的生产 批量所用 主要生 产 设备与实 际生产 线 的不一致， 应提供 相 应的放大 研究 与验证的 试验依 据， 以证明在 实际生 产 线上能采 用工艺 验 证报告或 空白 的批生产 记录上 的 工艺稳定 地生产 出 合格的原 料药 （4 ） 说 明 大 生 产的拟 定 批 量 范围 ， 如拟 定 的 大 生产 的 批量 范 围 超 出了目前 生产的 最 大批量， 应提供 充 分的放大 研究与 验 证的依据 。

3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺 流程图 中 的工序， 以 表格的 形 式列明生 产中用 到 的所有物 4 料 （如 起始物 料、 反 应试剂 、 溶剂 、 催 化 剂等） ， 并 说明所 使 用的步骤 示例如下 ： 物料控制 信息 物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 提供以上 物料的 质 量控制信 息， 明确引 用标准 ， 或提 供内控 标准 （ 包 括项目、 检测方 法 和限度 ） ，并 提供必 要的方法 学验证 资 料 对于外购 的起始 原 料， 如 离终产 品仅 三步化学 反应以 内 ， 为避 免对 原料药的 质量引 入 不可控因 素， 尚需 根据相关 技术指 导 原则、 技术要 求 提供其制 备工艺 资 料， 并 对杂质 进行 全面的分 析和控 制 ， 明确 可能对 后 续反应影 响的杂 质 或可能引 入终产 品 的杂质 （如 ， 无 机杂 质、 有 机杂质 、 有 机 溶 剂等 ） ， 在 此基 础 上 采用 适 当的（ 必 要 时经 规 范验证 的 ） 分析 方 法进行控 制， 并根 据 各杂质对 后续反 应 及终产品 质量的 影 响制订合 理的 限 度 要 求。

应 提供生 产 商 出具 的 制备工 艺 、 内控 质 量标准 、 质 检报 告， 详细提供 原料药 厂 制订的内 控标准 以 及内控标 准 （尤其 是 杂质限度 与含 量）的制 定依据 3.2.S.2.4 关键步骤 和中间体 的控制 列出所有 关键步 骤 （包括终产 品的精 制、 纯化工 艺步骤 ） 及其工艺 参数控制 范围 提 供详细的 研究、 确 定过程及 依据 列出已分 离的中 间 体的质量 控制标 准 ， 包括项目、 方 法 和限度， 说 明标准制 定的依 据 ， 对 重 要中间 体的 关键质控 方法 ， 应 提供必要 的方法 5 学 验 证 资料 若涉及 异 构 体的 反 应，应 明 确 异构 体 控制的 方 法 和标 准 3.2.S.2.5 工艺验证 和评价 对无菌原 料药应 提 供无菌工 艺步骤 的 规范的工 艺验证 报 告， 该验证 应在本品 的实际 生 产线进行 对 于 其 他 原料 药 可仅 提 供 工 艺验 证 方案 和 空 白 的批 生 产记 录 样 稿， 但应同时 提交上 市 后对前三 批商业 生 产批进行 验证的 承 诺书 空白 的批 生 产 记 录 样 稿 应 是 针 对 本 品 的 实 际 生 产 线 按 照 申 报 的 工 艺 进 行 的 操 作 规程。

验 证方案 、 验证报告 、 批生 产 纪录等应 有编号 及 版本号， 且应由 合适人员 （例如 QA 、QC 、质量 及生产 负责人等 ）签署 3.2.S.2.6 生产工艺 的开发 提供工艺 路线的 选 择依据（ 包括文 献 依据和/ 或理 论依据 ） 提供详细 的研究 资 料、 实验 数据及 图 谱， 说明 在开发 阶 段对哪些工 艺步骤以 何质量 指 标进行了 工艺条 件 的优选与 放大研 究 ， 以充分证 明各 步工艺均 有充足 的 实验数据 支持， 保 证现有的 研究与 生 产的规模 、 物料 控制、 操 作流程 及 主要设备 均已基 本 与大生产 一致， 已 生产的批 数与各 批产品的 质量均 能 反映出工 艺具备 一 定的重现 性， 进而 证明该申 报工艺 的合 理性 与大生 产 的可行性 提供详细的研究资 料（包括研究方法 、研究结果和研究 结论） ，以 充分证明 关键工 艺 步骤及工 艺参数 控 制范围的 合理性 详细说明 在工艺 开 发过程中 生产工 艺 的主要变 化 （包 括批 量、 设备 、 工艺参数 以及工 艺 路线等的 变化） 及 相关的支 持性验 证 研究资料 。

可列 表表述， 示例如 下 ： 工艺开发 过程中 生 产工艺的 主要变 化 汇总表 6 小试 中试 生产 批量 工艺路线是否变化 关键工艺参数 主要设备 …… 提供工艺 研究数 据 汇总表， 示例如 下 ： 工艺研究 数据汇 总 表 批号 试制日 期 试制地 点 试制目 的/ 样品用 途 注 1 批 量 收率 工艺 注 2样品质 量 含量 杂质 性状等 注 ：1. 说明 生产 该批 次的 目的和 样品 用途 ，例 如工 艺验证/ 稳定 性研 究； 2.说明 表中 所列 批次 的生 产工艺 是否 与 S.2.2 项下 工 艺 一 致， 如不 一致 ，应 明确 不 同点 3.2.S.3. 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理 化性质 （1 ）结构确 证 结合合成 路线以 及 各种结构 确证手 段 对产品的 结构进 行 解析， 如可 能含有立 体结构 、 结晶水/ 结晶 溶剂或 者多晶型 问题要 详 细说明 提供结构 确证用 样 品纯度、 批 号， 明 确精制方 法 （ 一般 情况下样 品 的精制方 法应与 工 艺路线一 致， 若有 额外精制 应明确 ， 考虑到结 构确证 样 品 应 与实 际 产品一 致 ， 不鼓 励 采用额 外 精 制 ） ，如 用 到对 照 品 ，应 说 明 对 照 品来 源 、纯度 及 批 号； 提 供具体 的 研 究数 据 和图谱 并 进 行解 析。

具体要求 参见 《化 学 药物原料 药制备 和 结构确证 研究的 技 术指导原 则》 （2 ）理化性 质 提供详细 的理化 性 质信息， 包 括： 性状( 如外观， 颜 色， 物 理状态) ； 7 熔点或沸 点； 比旋度 ， 溶解 性， 吸 湿性 ， 溶液 pH, 分配系数 ， 解离 常数， 将 用 于 制剂 生 产的物 理 形 态（ 如 多晶型 、 溶 剂化 物 、或水 合 物） ， 粒度 等 说明晶型 研究信 息， 以充分证 明与原 研 品的一致 性及自 身 产品批间 的晶型一 致性 如选择与 原研品不一致的晶 型，应有充分的依 据 3.2.S.3.2 杂 质谱分析 结合起始 原料可 能 引入的杂 质、 原料 药的制备 工艺 （中 间体、 副产 物 ） 、降 解 产物 等 ，对 可 能 存在 的 杂质进 行 全 面的 分 析和研 究 ， 包括 有 机杂质， 无机杂 质 ， 残留溶 剂和金 属 杂质等， 分析杂 质 的来源 （ 合成原 料引入的 ， 生产 过 程中产生 的副产 物 ， 贮藏 、 使用 过程 降解产生 的， 或 者其他途 径引入 的 ， 如， 水、 空 气、 设备等） 和类别 （ 有机杂质 ， 无机 杂质，残 留 溶 剂和金 属 杂 质等 ） ， 明 确杂 质 的 性质 （ 一般毒 性 杂 质或 者 是特殊毒 性杂质 ） ， 说明杂质 的去向 ， 如何控制 。

应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验 资料和充 分的文 献 资料，明 确本品 的 降解途径 与降解 产 物 结合起始 原料和 本 品的制备 工艺， 详 细 提供对原 料药可 能 存在的基 因毒性杂 质所进 行 的分析 、 研究 和控 制的资料 ， 并 根据 ICH M7 指导原 则的要求 ，制定 合 理的控制 策略， 必 要时订入 本品的 质 量标准中 杂质谱分 析结果 可 列表如下 ： 杂质名 称 杂质结 构 杂质类 别 杂质来 源 性质 杂质去 向及 控制 提 供 已 知 杂质 相 关资 料 ： 若 为法 定 杂质 （ 如 ， 药典 杂 质） ， 应 提 供 购买的证 明资料 ， 明确批号 、纯度 等 信息。