欧洲药典总体结构中参考PPT.ppt

欧洲药典的总体结构欧洲药典的总体结构Claude CouneClaude Coune博士博士出版物发行部门主管出版物发行部门主管1介介绍绍注意事注意事项项总则总则总论总论总体结构: 第一卷剂剂型型疫苗疫苗免疫血清免疫血清放射性放射性药药物物医用医用缝缝合合线线顺势疗顺势疗法法2总体结构:第二卷各论各论索引索引3介绍•总的原则–解释药典内容的总的规则提供在注意事项注意事项中下列内容应加以注意：–« …针对各自的使用目的，各论中提供的试验和含量测定方法在制定时已根据实践及使用目的经过验证… »–即欧洲药典方法不要求终端用户对其进行验证，除非另外要求4介绍 (2)•总的原则–« 在药典专论中没有引用总章的内容；在这种情况下，建议使用者参考技术指南，其中提供了许多方法应用的更全面的信息»5注意事项•适用于所有章节•理解各章节内容的规则•习惯用语•对分析方法的基本说明6注意事项 (2)•法律地位–专论是“官方标准” （参见欧洲药典编写大会公约）–医药方面的立法使专论成为强制执行的标准 (如 2001/83/EC, 2001/81/EC)–即使并非是强制的，专论也可以作为适用的标准被接受7注意事项 (3)•符合药典要求指什么? ?–符合专论 = 专论中所有强制部分–各药物成分在使用时符合–制剂在其有效期内符合8注意事项 (4)•备选方法–是可供参考的试验方法，在有争议时也是基本实验方法–如果能得到相同结果（合格或不合格），可以使用备选方法–使用者的责任 (在很多情况下需要批准)9注意事项 (5)•检验项目的缺省–在某些情况下某些检验项目不需要进行，因为经过验证或有其他合理解释证明可以不做该项检验–如果与工艺相关的杂质在实际工艺中不会产生，可以不进行该杂质的检验10注意事项 (6)•什么物质必须符合药典要求?–对所有药品是强制要求的–制剂的成分–制剂中含有的/或用来制备制剂的溶剂、缓冲液等的组分–用于精制的溶剂? 如果有该溶剂的专论，通常要求其符合专论的要求–试剂? 在工艺早期阶段使用的试剂通常不需要符合药典要求11注意事项 (7)•什么是强制的? ?–除非另有说明,都是强制要求的，–“Should” = 参考性的或建议性的 (即非强制要求的):–“本章节为提供参考和指导用”12注意事项 (8)•人用与兽用–专论包含了人用和兽用两种用途，除非另作说明–当同一物质既在人用产品中使用，也在兽用产品中使用时，应该采用相同的质量标准–一些专论在标题中有“兽用”字样: 仅用于兽药的产品13注意事项 (9)•生产部分–在注意事项中详细说明了范围–强制性要求–普遍用于生物制品–化学药品的工艺验证要求，参见陪替丁:•“如果是用在非肠道制剂的生产中，生产工艺经验证显示杂质B的含量不高于0.1ppm。

14注意事项注意事项•容器:–在注意事项和3.1容器用材料中说明的章节范围–详细说明了被主管当局认为适用的物料–当物料符合欧洲药典规定时，批准程序更简便–添加剂和提取物是主要的关注项目–可以使用没有列出的添加剂，但需提供更多资料15总章•本身是非强制的•当各论中参考了总章的内容，则该部分内容就成为了质量标准中的一部分•可以用于专论没有涵盖的物质，但可能需要验证•一些总章没有在任一专论中被引用; 近红外光谱，雷曼光谱:有用的指南，在申请中可以参考16总论•包含了以不同标准定义的级别: 生产方法, 来源, 风险 因素•涉及了无法在每个单独的专论中讨论的方面如残留溶剂、多晶形、草药中的杀虫剂等•对于每一各论，通常有至少一个总论适用17总论 (2)•除了药用物质之外，适用于所有产品，对于药用物质仅在有相应的专论时才适用•在专论中无交叉参考 (从第4版中除去)–交叉参考不全面–使用者有责任进行核对18药用物质 •澄清了个论的适用范围:•赋形剂的使用，特殊级别/形式，多晶形，残留溶剂•适用于已有个论的物质•主管当局可以括充其他物质19发酵产品•个论需要总论的支持，特别是变更控制•适用于间接基因产品，特别是抗生素，一些氨基酸•在认证过程中评估符合性20重组DNA制品•上游的研发和试验是决定产品质量的根本因素，不能完全用对终产品的检验来替代•专论为成品物质提供了质量标准，需要总论来支持21有传递TSE风险的产品•遵循 5.2.8章, 它是CPMP/CVMP指南注释的转载•欧盟法规对符合CPMP/CVMP指南注释是强制要求的•个论的适用性证书可以用来证明该产品符合药典要求•适用于整个生产线22病毒安全性•新的总论人或动物源的物质 (草稿刊登在Pharmeuropa 15.2上)•不适用于生物技术产品、疫苗、免疫血清、血液制品•目的是协调主管当局颁布的方法•风险评估是主要方面23剂型•欧洲药典没有关于特殊制剂产品的专论，除了疫苗、血液制品、免疫血清、放射性药物、胰岛素制剂 •关于剂型的总论适用于所有剂型24疫苗•用于公众免疫的产品，专论提供了获取的公共标准•专论作为质控当局官方批放行的依据•欧洲药典有所有儿童用和成人用疫苗的全部专论•研发了参照制剂，使官方实验室能够进行独立的批放行检验25血液制品•专论作为质控当局官方批放行的依据•欧洲药典有所有工业化生产的血液制品（白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子）的全部专论26血液制品 (2)•生产部分需要有对质量的正确定义，包括:–捐赠人的选择–血浆混合液的检验–工艺验证•病毒安全性是主要关注的方面 •研发了参照制剂，特别是检验方法验证用的 (丙型肝炎病毒，B19病毒)27几个案列研究几个案列研究乳糖的新专论乳糖的新专论28开始使用欧洲药典之前•在开始使用欧洲药典之前，应该先阅读:–介绍–注意事项•如果还有问题，再次阅读注意事项。

29选用哪个总论? ?•药用物质始终适用•在这个总方法中的指导说明会帮助我们确定适用于我们产品的其他总的方法30药用物质•生产方面的考虑–重组蛋白–TSE风险–发酵–特殊的性质•详细说明专论中不同部分的地位–多晶形–有关物质–残留溶剂–与功能相关的性质31TSE风险物质•该物质可能由牛奶制得 –所以 有传递TSE风险的产品（＃1483）也适用–该专论主要是提供了参阅总文5.2.8的途径，它与欧盟关于TSE风险产品的指南注释（第2版，2003年）内容一致32总则 5.2.8•“ “6-6 牛奶及牛奶衍生物牛奶及牛奶衍生物: : 根据目前的科学发展水平，不管其地理来源是哪里，牛奶是不可能带来任何TSE污染风险的•但是…33总则 5.2.8•“按照下列条件生产的牛奶衍生物是不可能带来任何TSE风险的，所以应该认为与本章相符 –牛奶是来源于健康动物，与人类消费用牛奶具有相同品质， –除了牛胃内膜，没有其他反刍动物来源的物料用于该衍生物的制备 (如酪蛋白的胰酶消化).•采用其他工艺或来源于其他反刍动物物种的胃内膜生产的牛奶衍生物必须证明符合本章要求34返回到各论 •在专论的顶部: 01/2005:1061–第5版药典中所有专论均重新编号，无论是新的、修订的或是未作改动的。

–修订：要考虑药典总的实施日期[见目录]–更正：要考虑出版日期[见内封]35返回到各论•标题: 乳糖，无水物和一水合物–“在专论标题中有关水化物的描述有所改变在药典第4版或在随后版本中第一次出现的所有专论，其水化程度，只要可以，均在标题中标明但在以前的版本中，只有存在几种水化物时才标明水化程度 [见介绍]36性状• 本部分的特殊地位：参见药用物质–无要求，但…–多晶形–吸湿性：方法现已给出–溶解性：方法现已给出•参见总论中 5.11性状部分 (新增)37鉴别• 2套鉴别方法！用哪个？–“当一个专论中的鉴别项下标明第一鉴别和第二鉴别时，对于第一鉴别项下的试验，适用于所有情况对于第二鉴别项下的试验，假如能证明该物质符合专论中其它所有要求，也可以采用•参见“药用物质” (新增)38检验和含量测定•因为对于赋形剂的杂质控制不像活性物质那么严格，并且，乳糖是一个天然物质，所以：–没有有关物质检查项–没有含量测定项39与功能相关的性质 (FRCs)•欧洲药典委员会在与生产商和注册主管当局研讨后决定扩展FRC的范围•在作出正式决定之前，FRC就已经在专论里出现了：–纤维素醚溶液的粘度 –纤维素醚的取代程度 –纤维素的聚合度[粉末和微晶]–成膜特性 40FRCs的地位•将被引入专论中一个单独的部分•在介绍性的段落中指出FRCs是非强制的•专论中说明了与使用FRC相关的项目•限度是由生产商和使用者共同决定的 •许多FRC与标签上的声明有关41FRCs的地位 (2)•“以下检验项目不是强制性的要求，但考虑到达到药品生产、质量和功效的一致性是十分重要的，建议生产商确证这些特性，并将所用的分析方法和结果提供给使用者。

以下方法已经证明是适用的，但也可以使用其它方法42FRCs的一些重要类别•粉末性质，例如：–粒度分布–流动性–比表面积–结晶性•聚合物赋形剂的摩尔质量分布•纤维素醚溶液的粘度•纤维素醚的取代程度 43FRCs的一些重要类别(2)•热力学行为•表面活性剂性能 (如聚乙二醇衍生物 )•成膜性 •涂膜能力 44FRCs的检验方法•欧洲药典将制定目前还没有的方法，比如：–粉末性质 (将与JP/USP一致 )–修订体积排阻一章，从而把合成聚合物也包括进去–修订粘度一章，从而将布鲁克菲尔德型粘度计以及类似粘度计也包括进去45乳糖（无水物）的FRCs•“无水乳糖主要用于固体剂型[压片和粉末]的填充剂或稀释剂如下性质与此类应用有关：”–粒度分布–堆密度和振实密度–α-和β-乳糖 –干燥失重 46乳糖一水化物的FRCs•它的用途与无水化物稍有区别，其FRC限于以下两个方面：–粒度分布–堆密度和振实密度 47第第2 2部分部分个论和杂质控制个论和杂质控制48更多案例研究•多种合成途径，–例如：吡罗昔康 Piroxicam•特定杂质–例如：法莫替丁 Famotidine49吡罗昔康•其杂质列表表明其有三种合成途径，分别使用了甲醇、乙醇和异丙醇。

应该检查所列的所有杂质吗？–“如果专论中包含的物质具有不同杂质概况，可能会有单独的有关物质检查项目，它可以控制杂质部分中包含的所有杂质，或者需要几个检验项目来分别控制所有已知杂质概况 与药典的符合性也可通过检验与该物质来源有关的已知杂质来达到 (第 5.10章) 50法莫替丁•有关物质 - HPLC –我可以修改试验条件到什么程度？•“可以调整色谱试验的各种参数，而不会从本质上改变试验方法，来满足系统适用性的标准，参数调整的范围列在下面以供参考 (2.2.46). 参见备选方法的注意事项51法莫替丁•有关物质–梯度 HPLC–相对保留值–系统适用性•用于系统适用性试验的法莫替丁对照品•保留时间•分离度–校正因子52法莫替丁•有关物质 (接上文)–典型色谱图：将不再在药典中提供，除非特殊需要，但可以通过互联网查到（如下文所示）作为替代，提供了相对保留值–固定相：辛甲硅烷硅胶…•使用哪种柱？ 参见：–http://extranet.pheur.org/publications/recherches_sw.shtml请仔细阅读声明！！如果进入不了数据库，请通过电子邮件与我们联系53545556法莫替丁•限度试验：特定杂质和其他可检出杂质–“特定杂质：在专论中单独列出的杂质，具有特定的限度标准。

特定杂质可以是已鉴别的物质，也可以是尚未鉴别的 –其他可检出杂质：具有已知结构的可能存在的杂质，按照专论中的检验方法可以检出，但是不知道该杂质是否通常以高于鉴别阈值的浓度存在于用于成员国主管当局已批准药品的生产的原料药中这些杂质没有单独专门列出，所以采用总的合格标准来限制含量 57法莫替丁•有关物质：如果达到下列指标，则检品符合要求：–杂质A, G： 均小于0.2%–杂质B, C, D, E：均小于0.3%–杂质F：小于0.1% •每种特定杂质单独提供了含量限度–其他可检出杂质：小于0.1%•没有单独给出每种杂质的含量限度–杂质总量：小于1.0%•但是…58法莫替丁•“当一种特定杂质之外的杂质在原料药中被发现时，该原料药的使用者有责任检查是否该杂质已经被鉴别或限量，具体情况应根据该杂质的含量、属性、每日最大剂量和相应的鉴别或限制阈值而定，且应符合药用物质总论(2034) ，有关物质部分的要求 (5.10)59法莫替丁•有关物质：–如何处理“任何其他杂质”–参阅“药用物质”，表2034-1，每日剂量小于2g•报告阈值：大于0.05%•鉴别阈值：大于0.10%或每日大于1.0mg•限制阈值：大于0.15%•更多信息？参见药典第5.10章和ICH指南60法莫替丁•如何鉴别杂质：–相对保留值–对照品：用于系统适用性试验的法莫替丁对照品–从数据库中下载典型色谱图61626364法莫替丁•关于杂质的更多信息：–“专论中提供了具有合格质量的物质的质量标准，包括在专论编写和/或修改时考虑到的那些杂质情况。

该物质的使用者有责任确认专论中提供了特定来源的药用物质中杂质控制方面的足够信息，特别是采用专论提供的方法 (5.10)•换言之，符合药典专论的要求并不一定意味着该物质的质量符合使用目的65法莫替丁•如何确证“专论中提供了杂质控制方面的足够信息…”?–提供产品生产、杂质情况、稳定性数据方面的充足信息–欧洲药物档案（EDMF）–药典适用性证书（Certificate of suitability） 66法莫替丁•含量测定–滴定•非特异性•非常精确•有关物质检测的供选方法弥补了含量测定方法的非特异性6768。