第四节血管紧张素转化酶抑制剂演示教学.ppt

第四节、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂 血管紧张素（AngII）是一种作用很强的血管收缩物质其升血压的效力是去甲肾上腺素的50倍肝脏中的血管紧张素原 (angioten-sionogen)经肾素作用首先使之水解成血管紧张素I(十肽, angiotension I) 血管紧张素I本身无活性，通过血管紧张素转化酶(angiotension converting enzyme，ACE) 酶解，成血管紧张素(八肽)， (angiotension， Ang ), 存在于血浆中 这类药物系：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂二者都抑制血管紧张素II的生成都能有效地舒张血管，降低血压血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是目前进展最快的一类抗高血压药物 发现了卡托普利(Captopril)，随后又设计了一些不含巯基的化合物，发现了依那普利(Enalapril)，以后陆续有赖诺普利(Lisinopril)、阿拉普利(Alacepril)、福辛普利(Fosinopril)、贝那普利(Be nazepril)等20多种产品问世它们的降压效果确切，不失为一类优良的抗高血压药。

临床首先应用的是卡托普利(Captopril), 作用强并可以口服，适用于各型高血压和急、慢性充血性心力衰竭副作用：少数病人出现皮疹和味觉消失等后来又合成了一些不含巯基的类似物比如： 赖洛普利，螺普利，雷米普利，喹那普利，西那普利等含酯结构多数为前体药物 卡托普利（Captopril）是最有代表性的 Ang 转化酶抑制剂，是第一个可以口服的具有似蒜的特臭 是脯氨酸的衍生物，脯氨酸的氮原子上连有一个甲基和巯基的侧链有两个S手性碳，为L型依那普利(Enalapril) 引入-羧基苯丙胺代替巯基后改善乐与活性中心的亲和力，作成单乙酯，易吸收和进入中枢，体内水解，游离出羧基，是很强的ACE抑制剂的前药构效关系1、脯氨酸L构型活性高，D构型活性低2、脯氨酸的羧基，换成PO3H2等基团活性减弱，酯化后酯溶性增强有利于吸收3、在五元环的3位上引入亲酯性取代基延长作用时间4、环上引入双键成平面（即换成丙氨酸或苯丙氨酸），仍保持活性5、巯基处可以酯化，活性更高，减少不良反应，也可用羧基取代二、血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素血管紧张素IIII受体存在不同受体亚受体存在不同受体亚型型( (主要是主要是AT1AT1和和AT2AT2两种两种) )，其中，其中 AT1 AT1最具最具临床意义。

其拮抗剂临床研制与开发有肽临床意义其拮抗剂临床研制与开发有肽类和非肽类前者不能口服，限制了它的类和非肽类前者不能口服，限制了它的用途，所以研制又主要集中在非肽类用途，所以研制又主要集中在非肽类19951995年上市的年上市的氯沙坦氯沙坦(Losartan)(Losartan)是第一个是第一个非肽类竞争性和高特异性的非肽类竞争性和高特异性的AT1AT1抑制剂此药对其他受体均无作用，为新一代抗高此药对其他受体均无作用，为新一代抗高血压药提供了一条新路血压药提供了一条新路 氯沙坦氯沙坦(Losartan)(Losartan)属于联苯四唑类化合物，系第一个口服高系第一个口服高效，高选择性药物，形成了沙坦效，高选择性药物，形成了沙坦类类血管紧张素受体拮抗剂经肝脏代谢后形成一种活性代谢产物联苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性。