人类生化遗传学和疾病.pdf

遗传H E R E D I T A S 1 ( 4 ) ; 3 8 -3 9 1 9 7 9 基 拙 知 识 人类生化遗传学和疾病 曾溢滔黄A帧 （ 上海市儿童医院医学遗传研究室） 人类生化遗传学是一门边缘学科，它研究人类遗 传物质的生化性质及其对人体蛋白质合成和代谢的调 节控制，从而揭示人类遗传性状的发育和遗传疾病的 生化本质 人类的遗传性状千变万化，但归根结底都和蛋白 质的特性 有关人体内 的蛋白 质有5 -1 0 万种， 每一 种蛋白质都有一定的分子结构，分布在身体的一定部 位， 执行着一定的生理功能 例如结缔组织和肌肉中 的结构蛋白使组织维持一定的形状；红细胞中的血红 蛋白负责给身体组织输送氧气； 此外， 人体内还有各种 各样的酶， 它们也是蛋白质， 负责催化新陈代谢的一系 列生化反应， 而表现出一系列的生理生化特征 蛋白质的合成是 受遗传 物质 即脱氧核 糖核酸 ( D N A ) 控制的， 因此人 休的任何遗传 特征及 其变异都 可以归结到 D N A 对蛋白质合成控制的问题上如果 D N A 分子结构改变了， 由它所决定的蛋白质也就发生 变化， 从而引起遗传性状的改变， 或者导致遗传疾病， 主要包括分子病和先天性代谢缺陷。

下面对这两类疾 病分别作简要的介绍 分子病 分子病是指由于蛋白质分子合成的异常而引起的 疾病，这是由于 D N A 分子上的碱基排列发生错乱所 致在一般情况下，D N A分子上的碱基排列是 相 当 稳定的，从而保证 D N A所控制的蛋白质合成的稳定 性 但是世代相传的遗传物质， 由于物理或化学等原 因， 偶尔也会发生突变， 例如，D N A分子上某一个碱 基被替代了、 增多了或者缺失了， 总之， 如果 D N A 分 子上的碱基排列发生改变，那么由它所控制合成的蛋 白质分子的结构， 也就出现相应的变化 变化了的蛋 白质分子如果扰乱人体的正常生理功能，就可能引起 一系列的病理生理变化，导致遗传 疾病，称 为分子 病 分子病的种类很多， 原则上讲， 人体内有多少种蛋 白质， 就可能有多少种分子病 其中研究得最深人的 是血红蛋白 病，包括异常血红蛋白 病和地中 海贫血 症 二种类型 （ 一）异常血红蛋白病 血红蛋白 （ H b ）是红细胞内的主要蛋白质，由血 红素和珠蛋白二部分组成一个珠蛋 白分 子包含二 对 （ 4 条） 肤链， 一对是 a 链， 一对是非“链 ( 0 , 6 或 丫 链） ， 由这 4 种肤链组合成人体的3 种血红蛋白成份： H b A ( a 2 le 2 ) , H b A 2 ( a 2 6 2 ） 和 H b F ( “ , r 2 ) 其中， “链由 1 4 1 个氨基酸构成， 其他脉链各由 1 “ 个氨基酸构成。

每种肤链上的氨基酸排列都是严格一定的，如果肤链 上某一个氨基酸被另一个氨基酸替代了，便产生异常 血红蛋白分子， 导致异常血红蛋白病 例如我们在上 海发现一例病人， 经过血红蛋白结构分析， 证实她的血 红蛋白分子发生了变化，即 户 链第 6 位的谷氨酸变成 缄氨酸， 生成一种新的血红蛋白分 子， 叫 做血 红蛋白 S p 我们最近还遇到一例溶血性贫血病人， 研究结果表明， 他的血红蛋白分子结构也发生了变化，不过不是发生 在a 链第 6 位， 而是第 7 位的谷氨酸变成赖氨酸， 称为 血 红蛋白 S ir ir a j 那么这二位病人的血红蛋白分子结构为什么会发 生改变呢？ 我们知道， 正常血红蛋白P 链的第 6 位和 第 7 位都是谷氨酸， 决定谷氨酸的 m R N A遗传密码子 的碱基排列是 G A A ,假使这个密码子当中有一 个碱 基发生改变，例如第二位的A替换为 U ，密码子就变 成 G U A ，这个密码子决定颗氨酸， 导致血红 蛋 白S o 如果密码子的第一个碱基 G变 成A ， 密码 予便 变成 A A A ，结果组合赖氨酸， 生成血红蛋白 S i r i r a j 。

象这 样由于单个碱基替代而产生单个氨基酸异常的血红蛋 白， 迄今已发现2 0 0 多 种 （ 二）地中海贫血症 有一些血红蛋白病患者，其血红蛋白分子的结构 并未发现异常， 而是肤链合成的数量缺乏， 由于此病从 前多在地中海地区发现， 所以称为地中海贫血症 若 减少或缺乏的是 a 链， 称为 一 地中海贫血症， 是 N 链， 则称为 N - 地中海贫血症， 其余类推我们最近发现一 例患者， 她合成的血红蛋白古 链和r 链都减少， 这是一 种罕见的疾病， 称为 s 0 地中海贫血症关于地中海贫 血的分子遗传学， 没有异常血红蛋白病那样清楚近 几年来通过 D N A分子杂交试验，证明可能是控制血 红蛋白肤链合成的 D N A 缺失了，因而不能合成相应 的肤链（ 如 a - 地中海贫血） ； 也可能 D N A并没有缺失， 而是由于 D N A发生异常，因而不能转录 m R N A ,或 者转录 得的 m ILN A没有功能， 因而不 能以 正常的速度 合成血红蛋白的肤链 〔 如 A地中海贫血） 地中海贫 血定是一类复杂的综合征，它的研究将为阐明蛋白质 ． 38 合成速率的遗传控制提供宝贵的资料。

先天性代谢缺陷 先天性代谢缺陷是指人体内由于酶的遗传性缺陷 而产生的疾病酶是人休内生化反应的催化剂， 它的 缺乏往往表现为代 谢的紊乱， 导致代谢疾病， 所以通常 称为先天性代谢缺陷 人体内酶的种类繁多， 分布广泛， 迄今发现的由于 酶 缺乏引 起的 疾病 将近千种，成为 人体 最庞大的一类 遗 传病例如 单是氨基酸代谢缺陷 就达8 0 多种 ， 其中 研究得最多的是苯丙氨酸代谢病，下面就以此为例作 介绍 苯丙氨酸是人体内的一种必需氨基酸，在人体内 的代谢途径和代谢缺陷表示于图 1 中 表现畏光和视力减退定状 （ 三）黑酸尿症 如果缺乏尿黑酸氧化酶，尿黑酸便不能代谢而从 肾 脏排出 这种尿液若与空气 接触， 尿 黑酸便氧化而 呈 黑色， 称为黑 酸尿症 由 于尿黑酸的溶 解度低而易 在关节沉积， 常导致关节炎等症状 从上述苯丙氨酸代谢病的介绍可以看出，先天性 代谢缺陷的本质在于酶合成的缺陷这可能由于控制 酶合成的 D N A碱基发生变化，因此合成的酶结构异 常， 功能 也异常； 或者由于 基因的 调节 控制发生 缺陷， 致使酶蛋白不能 合成 不管具体的原因 如何，先天性 代谢缺陷的病理学都是由于酶的缺陷导致代谢发生阻 滞， 结果代谢产物生成减少或者堆积过多。

如果代谢 物 的变化影响到 人体的 正常生理生化机能， 便会出 现 代谢疾病 苯丙 氨 酸 苯丙氨酸 经化酶 酩氨酸 酩氨酸酶 二羚 基 苯丙氨酸 代谢缺陷： ① 苯丙酮尿症 ②白化症 ⑧ 黑酸尿症 对9基苯丙酮酸 尿黑酸 上 尿 黑 酸 氧 化 酶 苹 果 R Z AI 乙 酸 延胡索酸乙酞乙酸 ／＼ 延胡索酸乙酞乙酸 图 1 苯丙氨酸的代谢和代谢缺陷 在苯丙氨酸的代谢中发现了多种先天性缺陷， 其 中重要的有以下三种： （ 一）笨丙酮尿症 此病患者体内缺乏苯丙氨酸经化酶，苯丙氨酸不 能代谢为酩氨酸， 使体内酪氨酸酸缺乏， 而苯丙氨酸大 量积聚，苯丙氨酸在血中的浓度可以升高几倍到几十 倍，过量的苯丙氨酸还通过另一代谢支路转变为苯丙 酮酸等衍生物从尿中大量排出， 所以叫做苯丙酮尿症 壬于患者血和脑内积聚大量苯丙氨酸， 抑制了 5 - 经色 胺的合成，影响大脑的正常发育，出现癫痢和智力低 下； 此外， 由于酪氨酸是黑色素的原料，酪氨酸缺乏的 结果， 生成的黑色素就不足， 所以患者的肤色浅白， 头 发淡黄 （ 二）白化症 白化症病人由于缺乏酩氨酸酶，黑色素细胞不能 生成黑色素， 致使皮肤、 毛发和眼睛均缺乏黑色素， 并 展望 人类生化遗传学近二十年来取得了巨大的 进展， 不仅证实了在微生物研究中获得的遗传密码理论适用 于人类，而且能够在分子水平上阐明人类遗传性状的 发育和许多遗传疾病的本质。

通过对异常血红蛋白及 各种酶变型的分子结构的分析和代谢缺陷的研究，加 深了人们对蛋白质结构和功能的认识，阐明了不少过 去没有认识的代谢途径及其遗传控制但是和原核生 物相比，我们对于人体基因的结构和功能的认识还很 不够目前世界上有几个研究组正在从事人体基因的 结构和它对人体蛋白质合成和代谢调节的研究可以 相信， 人类生化遗传学将为生物化学、 分子遗传学、 分 子进化以及遗传工程等研究开辟广阔的道路 由于近代诊断技术的发展，我 们已经鉴 定 出近 3 0 0 种人类遗传疾病， 随着对这些遗传疾病的生化木 质的认识， 我们能够采取一些相应的措施来进行防治 例如苯丙酮尿症患者因为酶的缺陷而不能代谢苯丙氨 酸， 我们可以从小就控制患者的苯丙氨酸饮食， 从而使 患儿智力正常发育对于某些因代谢物积累过多而引 起的代谢病，可以用药物排除过多的代谢物或者采用 竞争抑制剂防止代谢物在体内积聚过多； 相反， 对于某 些因酶的缺乏而致代谢产物生成不足的病人，可以人 为地补给不足的代谢物而使症状缓解但是绝大多数 遗传病单靠调节代谢物往在难以控制疾病的发展，必 须从根本上纠正缺陷的遗传物质， 使蛋白质合成正常， 这就是近年来发展起来的新兴学科—遗传工程的一 个重要内容。

虽然遗传工程应用于人类遗传病的治疗 尚存在许许多多的困难， 但从长远来说， 遗传工程可能 为人类遗传疾病， 包括癌症的防治开辞新的道路 参 考 文 献 （ 从略） 3 9 。