018章.全身麻醉作用原理.doc

1第18章 全身麻醉原理第1节 概 述自第一个全麻药发现至今的150多年间，发现了具有全麻作用的化合物近百种化学上，这些化合物可属于脂肪类、脂环族、芳香族、醇类、醛类、酮类、酯类、醚类及卤化烃等，甚至有些单质分子也具有全麻作用（见图18-1）此类化学物无论是化学结构、分子大小、或化学活性等都有很大的差别图18-1 吸入麻醉药的分子结构这些结构、大小和化学活性都相距甚远的一类分子，是如何产生相似的全身麻醉作用的？它们是否具有共同的作用部位及机制、抑或彼此的作用部位及作用方式均互不相同? 全身麻醉作用的基本分子机制又是什么？等等，一直是全麻原理研究所力图揭示、探讨和阐明的基本问题为了对全麻机制作出解释，曾进行过无数的实验研究和提出过许多的理论、学说与观点随着研究的深入，有些学说、观点随着新发现不断得到发展、修正，有些则因得不到证实而被屏弃晚近，由于细胞和分子生物学技术的发展，受体蛋白的分离、纯化、分子克隆以及膜片钳技术等在全麻原理研究方面应用，大大增加了对全麻分子作用机制许多环节的了解，获得了许多新的发现，形成了一些新的观点和理论，某些权威性的学说与观点正受到挑战与动摇全麻原理研究最终需要阐明全麻作用的确切部位及其分子机制。

因此，就作用部位而言，需要对宏观解剖结构、细胞和亚细胞显微结构、及分子结构等多个层次或水平作出定位就宏观结构而言，全身麻醉无疑是作用在中枢神经系统，包括脑和脊髓但至今仍未清楚全麻作用部位的主要脑区在哪里，或是否存在明显的脑区分布；也未完全明确全身麻醉是以脑的作用为主还是以脊髓的作用为主全身麻醉引起的意识消失显然与大脑有关，但以当今的全麻作用标准判断，去大脑的动物并不减少全麻药的需要量，而单独麻醉脊髓也能获得很好的麻醉镇痛效果[1]在细胞和亚细胞层次，全麻作用可能发生在神经轴膜或突触，包括对神经轴索电传导的抑制、及对兴奋性突触传递的抑制和抑制性突触传递的增强等故当今普遍认为，全身麻醉是使兴奋性神经元受抑制和抑制性神经元的作用被增强的共同结果但即便如此，仍未能回答全麻药在分子水平作用的确切机制，以至对作用部位是在细胞膜的脂质抑或膜蛋白的争论，竟成为当今全麻机制探讨的焦点问题之一在全麻作用分子机制方面，还需要回答药物分子是以各自不同的方式与机制发挥作用，还是在某一水平存在共同的分子机制从现有的吸入麻醉药的分子结构和化学活性分析，很难想象这些分子结构和化学活性都有很大差异的全麻药物，可以通过直接作用于同一的特别受体而产生麻醉作用。

但从物理特性上分析，即吸入麻醉药的脂溶性与其麻醉作用强度所具有惊人的相关特性，又强烈提示，吸入麻醉药似具有共同或单一的作用机制因此综观近期的研究结果，全麻药的分子机制很可能统一在受体和离子通道水平但由于参与中枢活动过程的受体、通道多达数十种，加之麻醉药物分子的组成、结构和化学活性存在的巨大差异，很难设想会以相同的方式作用在一种或少数几种受体上更可能的机制是，全麻药分子以不完全相同的方式作用于不完全一致的受体及受体部位产生相同或相似的全麻作用因此，全麻过程所涉及的细胞、分子机制既复杂又多元化此外，无论何种麻醉理论或学说，都必须能解释全麻药在整体动物和人体上的作用表现例如，根据全麻过程机体的反应，麻醉给药后何以迅速诱导入睡，停药后又迅速苏醒？这种由全麻药引发的生理和生化方面的改变为何能在短至数秒钟内完成？而由麻醉药引起的其他生理生化方面的改变又如何在数小时或数天内恢复稳定的？同时，还需解释温度（体温）和压力（环境压力）是怎样对整体动物的麻醉作用产生影响的？等等本章将按解剖水平顺序和全麻原理研究历程中提出的、对现今仍有影响的理论与学说为导引，结合晚近的神经生理和分子生物学研究结果，对全麻药作用机制进行阐述和讨论。

一、吸入全麻药强度的测定方法 在探讨全麻机制前有必要了解吸入麻醉药的作用强度概念及其评估测定方法吸入麻醉药的作用强度测定评估最常用的指标是最低肺泡有效浓度(MAC)MAC的概念是指在1大气压下，能使50%的受试对象对伤害刺激无体动反应时的肺泡药浓度MAC亦即麻醉药的半数有效量（ED50）测定人的MAC时，伤害性刺激采取外科切皮，动物采用夹尾或以电刺激皮肤，而对小动物则以消除翻正反射作为测定指标刺激方式不同，测定的MAC值也有所不同，例如，以失去呼唤反应作指标测定的MAC值（MACawake）低于切皮刺激者，而后者又低于气管插管时的MAC（MAC插管）；夹尾的ED50（MAC）与翻正反射的ED50也不一样，前者高于后者，两者测定值的比率平均为1.8此比值在不同麻醉药之间有轻微差异（表18-1）上述至少提示抑制翻正反射与抑制夹尾刺激反应是通过两种不同的途径；吸入麻醉药作用强度的测定与伤害性刺激的方式及其作用途径有关尽管存在上述差异，资料分析显示，采用翻正反射所测鼠的ED50与在人体所测MAC是紧密相关的（图18-2）图18-2 鼠ED50与人MAC的相关性以MAC值作为麻醉药作用强度指标具有以下优点：一是可通过直接测定呼气末的药物浓度而方便地得到此值；二是当药物在肺泡、血液和脑组织分布平衡后，MAC浓度直接代表麻醉药在中枢神经系统(CNS)的分压，与药物在其他组织的摄取和分布无关；三是，MAC值在同种不同个体之间、或不同种属个体之间，能保持十分稳定的一致性。

正因如此，实验中若出现MAC的变化即可反映麻醉药需要量的改变，可为全麻药作用机制的探讨提供线索但需注意，由于测定的是呼出气中的药物浓度而不是真正的肺泡浓度，测定时应有足够的时间使药物分布平衡，只有在平衡时肺泡与作用部位的分压才相等为加快药物的分布平衡，最好选用迅速平衡的药物（血溶解度低者）表18-1 夹尾ED50与翻正反射ED50比率麻醉药小鼠大鼠氟烷安氟醚异氟醚氯仿环丙烷氧化亚氮甲氧氟烷乙醚1.671.912.101.611.97>1.821.63-2.08－1.74－2.41－－－－1.25二、影响全麻作用的必然因素在近代全麻机制研究中发现，某些物理及生理因素对全麻药的作用产生影响如温度、压力、年龄及离子浓度等当这些影响因素在一定范围内发生改变时，可影响全麻药的用量，并一直以来用作验证全麻药作用和全麻学说的标准，任何麻醉理论都必须能证明并能解释上述因素对麻醉药需要量的影响㈠温度的影响 临床及动物实验均显示，全身麻醉所需的MAC随体温的降低而减少（从42℃到26℃）不同的全麻药在体温下降时减少用量的幅度并不相同，如体温每下降1℃，环丙烷的用量减少2%，而氟烷则减少5%但这种随温度变化产生的麻醉药作用强度改变只在气相麻醉药MAC中有所反映，在麻醉药的液相浓度中，并无此种温度相关的作用强度变化，原因是随着温度下降，液相中麻醉药溶解量增加。

经校正后，液相麻醉药的ED50在温度变化中保持稳定（见图18-3）图18-3 不同温度下氟烷MAC的汽相分压与液相计算浓度变化㈡压力的影响 逐渐增加静水压力时，吸入全麻药的麻醉作用在许多种类动物逐渐减弱直至消失，称作压力逆转麻醉作用，这是全麻药最为显著的特征之一在哺乳动物实验中，采用无麻醉作用或仅在高气压下才有微弱麻醉作用的氦气，加压至总气压为100大气压时，消除鼠翻正反射所需的吸入全麻药分压增加30%～60%但有研究发现，并非所有种系动物均显示存在这种压力逆转现象，例如，氟烷、氯仿及乙醚对淡水虾在水中活动的抑制可不被高压所逆转那么，压力逆转麻醉是属于与全麻机制有关的特异性现象，抑或仅仅是一种非特异性的麻醉作用拮抗？对此目前尚存在争议㈢年龄的影响在人的麻醉中发现MAC值随年龄的增加而逐渐减低这种麻醉药作用随年龄增长而增强（MAC降低）现象见于所有的吸入麻醉药6月龄左右婴儿的吸入麻醉药MAC值最大，80岁时仅为婴儿的一半因此，老年病人神经中枢对全麻药的抑制更为敏感在动物也发现全麻药作用强度随年龄而发生的这种改变例如，消除鼠翻正反射所需氧化亚氮的ED50随年龄增加而从1.48atm（标准大气压）降至1.09atm。

在鼠和人的相对寿命阶段作比较显示，二者随年龄增长所致麻醉药需要量减少十分相似（见图18-4）图18-4 与年龄相关的氟烷和氧化亚氮需要㈣离子浓度的影响CNS中Na+、K+、Ca2+、Mg2+等离子浓度的变化对全麻药作用强度有一定的影响高钠血症时脑脊液（CSF）中Na+成比例增加，氟烷的MAC也可增加达43%相反，低钠血症时CFS钠下降，氟烷MAC也降低但实验性高钾血症时，狗的CSF中K+含量及MAC均无明显变化，甚至向鼠脑室内注射cromakalim和pinacidi使流经钾通道的离子流增加时MAC也无明显改变给狗输注钙剂使血清和CSF中Ca2+浓度分别增加2.6和1.3倍时，氟烷的MAC不受影响但较高浓度的钙通道阻滞剂可增强吸入麻醉药的作用如异搏定（0.5mg/kg）可使狗氟烷MAC降低25%，尼莫地平（1μg/kg）可使异氟醚MAC降低22%增加狗血清镁5倍使CFS中镁增加12%，对氟烷MAC无影响在鼠，当血清镁增加到达对照值10倍时可降低氟烷MAC 60%输注盐酸或碳酸氢钠改变阴离子浓度并使动脉血pH明显改变，但MAC几无变化而给鼠鞘内或脑池内注射药物阻止氯离子转运时，则可增加异氟醚和氟烷的MAC。

第2节 全麻药对神经系统的作用一、对大脑、脑干和脊髓的作用全身麻醉作用至少应包括对意识水平的抑制和对伤害刺激引起的体动反应抑制大脑是意识和CNS的最高部位，有理由认为大脑皮质兴奋性的抑制可使意识消失而导致麻醉，无论这种抑制是全麻药直接作用于皮质神经元或是通过抑制皮质下的某些结构及其向皮质的投射通路所致实验的确证实，临床浓度吸入全麻药对哺乳动物大脑皮质、嗅皮质及海马神经元的自主和诱发活动产生影响通常是使这些神经元的兴奋性减低，但也有实验结果是使其兴奋性增高的吸入全麻药还可影响神经元的抑制性传递，例如氟烷可延长海马神经元对γ-氨基丁酸（GABA）诱发的抑制过程，使神经元的抑制性突触后电流的幅度增加和持续时间延长，但也可选择性降低抑制性突触后电位此外，丘脑与大脑某些脑区的传导、联系被认为是重要的麻醉作用途径，现知全麻药对其通路的抑制既有兴奋性也有抑制性成分上述表明，大脑是全麻药干扰神经冲动信息传递的重要部位，但此种神经信息传递的改变在全身麻醉中的意义尚未完全明确，甚至大脑本身在全身麻醉中的作用也仍有待阐明，因为以低温损毁局部大脑皮质、去除包括丘脑在内的双侧大脑皮质、或在高位胸段横断脊髓等，并未见使全麻药需要量减少；而单独选择性麻醉大脑时异氟醚的需要量几乎须增加2倍。

由于脑干网状结构在改变意识与觉醒状态及调节运动功能中起重要作用，也通常被认为是全麻药的作用部位，即全麻药可能通过作用于脑干的网状结构，改变该部位神经元的活动而导致意识消失或麻醉但研究发现，全麻药对网状结构神经元活动的影响是多种多样的，其结果可以是使兴奋性增加、不变或降低选用的药物或神经元的取材不同，所测定的结果也不同，即全麻药引起的网状结构神经元活动的改变可能取决于具体的全麻药与具体的神经元之间的相互作用另有动物实验显示，大范围损伤网状结构虽可完全消除唤醒的脑电图反应，但动物仍有清醒行为上述表明，脑干网状结构无疑是麻醉作用的重要部位，但意识水平并不能简单地等同于网状结构活动的改变，也不能简单地认为全身麻醉仅仅是由于网状上行系统的兴奋性受抑制所致否则将无法解释全麻药对网状结构的兴奋作用与对大脑作用的情况类似，吸入全麻药对哺乳类动物脊髓同样是既抑制兴奋性又抑制抑制性的神经传递，其抑制的程度和性质取决于全麻药的浓度和所测定的脊髓特殊通路吸入全麻药除直接作用在脊髓外，尚可通过间接作用调节。