合成药物的工艺研究-final课件.ppt

ReviewofChapterIIDesignofthesyntheticrouteTypicalreactions,Molecularsymmetrical,Retro-synthesis,Analoguededuction.ReviewSelectionandevaluationofthesyntheticroutes-8criteria:1.Syntheticrouteissuccinct,2.Materialsarelessandavailable,3.Intermediatesareeasilypurified,4.Reactionconditionareeasilycontrolled,5.TheInstallmentconditionisnotharsh,6.3-wastesarelessandefficientlyhandled,7.Shortworkupandconvenientprocess,8.Highyield,lowcost,mosteconomic.第三章第三章 化学合成药物化学合成药物的工艺研究的工艺研究Chapter3.TechnologyResearchofChemicalSyntheticDrugs孟孟 歌歌时间：时间：2013年年03月月19-21日日MainContents-6SectionsSection1IntroductionSection2TheconcentrationandmoleratiosofthereactantsSection3SolventsforreactionandrecrystallizationSection4TemperatureandpressureSection5CatalystSection6Managementofthequalityofspecialtestduringtechnologyresearch.第一节第一节 概述概述进行工艺研究的目的：进行工艺研究的目的：确定最佳的生产工艺条件确定最佳的生产工艺条件后处理后处理化学反应化学反应原料原料产物产物内因：内因：物质的性能物质的性能物质的性能物质的性能外因：外因：反应的条件反应的条件反应的条件反应的条件工艺研究工艺研究:是探讨药物合成中的是探讨药物合成中的具体问题具体问题及及相关理相关理论论，也是探索，也是探索反应条件反应条件对反应物所起作用的规律性对反应物所起作用的规律性的过程。

的过程OneReaction,Oneunit!ContrastbetweenMCandCPT作用作用机理机理构效构效关系关系合成合成代谢代谢性质性质用途用途名称名称化学化学结构结构纯化纯化检验检验后处理后处理反应反应时间时间温度温度压力压力催化剂催化剂溶剂溶剂配料比配料比化学化学反应反应MedicinalChemistryChemicalPharmaceuticalTechnology工艺研究的内容工艺研究的内容把把反反应应条条件件和和影影响响因因素素等等概概括括为为七七个个方方面面，即即药药物生产工艺研究的物生产工艺研究的七个重大课题七个重大课题：配配料料比比、溶溶剂剂、催催化化、温温度度和和压压力力、反反应应时时间间及及其监控、后处理、产品的纯化及检验其监控、后处理、产品的纯化及检验SevenAspectsMoleRatioSolventCatalystPressure&TemperatureReactionTimeMonitorWork-upsPurification&IdentificationSummary:AuxiliaryMethods研研究究化化学学反反应应的的条条件件和和影影响响因因素素，还还要要注注意意它它们们之之间间的的相相互互制制约约和和相相互影响互影响;通通常常采采用用正正交交设设计计和和均均匀匀设设计计来来确确定定最最佳佳实实验验参参数数，从从而而得得出出最最佳佳的药物合成工艺的药物合成工艺。

InteractionResearch:OrthodonticDesignEvenlyDesignSummary:第二节第二节 反应物的浓度和配料比反应物的浓度和配料比几个基本概念几个基本概念:基基元元反反应应 反反应应物物分分子子在在碰碰撞撞中中一一步步直直接接转转化化为生成物分子的反应为生成物分子的反应;非非基基元元反反应应 反反应应物物分分子子要要经经过过若若干干步步，即即若若干个基元反应才能转化为生成物的反应干个基元反应才能转化为生成物的反应;简简单单反反应应 按按照照化化学学反反应应的的过过程程，由由一一个个基基元元反应组成的化学反应反应组成的化学反应;复复杂杂反反应应 由由二二个个或或二二个个以以上上基基元元反反应应组组成成的的化学反应化学反应.一、化学反应过程一、化学反应过程基元反应：基元反应：反应速度总是与它的反应物浓度成正比，反应速度总是与它的反应物浓度成正比，即即速度速度 浓度浓度 简单反应和复杂反应都可以用分析和计算简单反应和复杂反应都可以用分析和计算反应速率反应速率和和浓度的关系浓度的关系质量作用定律质量作用定律?质量作用定律的定义质量作用定律的定义当当温温度度不不变变时时反反应应的的瞬瞬间间反反应应速速率率与与直直接接参参与与反反应应的的物物质质瞬瞬间间浓浓度度的的乘乘积积成成正正比比，并且每种反应物浓度的指数=反应式中各反应物的系数。

例例aA+bB+gG+hH+按质量作用定律，其瞬间反应速度为：-dCA/dt=KCAaCBb-dCB/dt=KCAaCBb式中各浓度项的指数称为级数级数;所有浓度项的指数总和称为反应级数反应级数.Number=Sumoftotalpower各级反应各级反应-n=0;零零级级反反应应;反反应应速速度度为为常常数数，即即-dC/dt=K，其反应速度常数与浓度无关，其反应速度常数与浓度无关;-n=1;一一级级反反应应;反反应应速速度度与与浓浓度度之之间间的关系为直线关系的关系为直线关系;dC/dt=KC;-n=2;二二级级反反应应;反反应应速速度度与与浓浓度度之之间间的关系为抛物线的关系的关系为抛物线的关系;dC/dt=KC2;?特别提示特别提示!从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响，必须明确反反应应机机理理和和反反应应类类型型，了解该反应的真实过程;Forexample:卤代烷在碱性溶液中的水解反应，伯卤代烷的水解反应速速度度不仅与伯伯卤卤代代烷烷的的浓浓度度成正比，也与碱浓度碱浓度成正比叔卤代烷的水解速率仅仅与其浓度浓度成正比反应速率和浓度的关系反应速率和浓度的关系反应反应类型类型简单简单反应反应双分子双分子反应反应零级零级反应反应单分子单分子反应反应复杂复杂反应反应可逆可逆反应反应平行平行反应反应反应速率和浓度的关系反应速率和浓度的关系1）单分子反应）单分子反应只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应。

只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应多数的一级反应为单分子反应，反应速度与反应物浓度的一次方成正比，即-dc/dt=KC单分子反应单分子反应热分解反应热分解反应异构化反应异构化反应酮与烯醇互变异构酮与烯醇互变异构烃烷的裂解烃烷的裂解顺反异构化顺反异构化2 2）双分子反应）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应 （二级反应）（二级反应）反应速度与反应物浓度的乘积（相当于二次 方）成正比，即 dc/dt=KCACB 双分子反应双分子反应加成反应加成反应取代反应取代反应消除反应消除反应羰基加成羰基加成饱和碳取代饱和碳取代芳核取代芳核取代羰基羰基-取代取代（3 3）零级反应）零级反应反应速度与反应物浓度无关，仅受反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素其它因素影响影响.反应速度常数dc/dt=K其它因素包括:光强光强、(catalyst)表面状态表面状态通过的电量电量等有关.零级反应零级反应光化学反应光化学反应表面催化反应表面催化反应电解反应电解反应光强光强 (catalyst)表面状态表面状态通过电量通过电量3 3）可逆反应）可逆反应正反应速度=K1(CA-X)(CB-X)逆反应速度=K2X2两者速度之差便是总的反应速度：两者速度之差便是总的反应速度：dx/dt=K1(CA-X)(CB-X)-K2X2 可逆反应中正、反两个方向的反应可逆反应中正、反两个方向的反应可逆反应中正、反两个方向的反应可逆反应中正、反两个方向的反应，质量作用定律质量作用定律质量作用定律质量作用定律 都适用。

都适用如 醋酸和乙醇的酯化反应可逆反应的可逆反应的特点特点-随着时间的进行，正反应速度将不断降低，逆反应速度将不断增加，直到两个反反应应速速率率相相等等，反应物与生成物浓度不再随时间而变化，最终达到平衡Question:Whenbalanced,noreactiontakeplace?Thefactis:No variation of the concentration takeplace!Howtoimprovethiskindofreaction?如何帮助这类反应的进行？如何帮助这类反应的进行？-采用破坏化学平衡的方法，采用破坏化学平衡的方法，即用改变浓度来改变反应速度即用改变浓度来改变反应速度:如如将产物不断分离出，将产物不断分离出，eg:或加入大量的某一反应物，以利或加入大量的某一反应物，以利正反应的进行正反应的进行4 4）平行反应）平行反应（2）平行反应（又叫竞争性反应）平行反应（又叫竞争性反应）一反应系统同时进行几种不同的化学反应一反应系统同时进行几种不同的化学反应主反应：在生产上将所需要的反应主反应：在生产上将所需要的反应;副反应：生产上不需要的反应副反应：生产上不需要的反应。

这类反应在生产上经常遇到这类反应在生产上经常遇到两者速度和两者速度和=总反应速度总反应速度Forexample氯苯硝化反应氯苯硝化反应设定反应物初浓度：氯苯为 a，硝酸为 b，经t时间后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为 y，其速度分别为 dx/dt,dy/dt dx/dt=k1(a-x-y)(b-x-y)dy/dt=k2(a-x-y)(b-x-y)反应总速度为上两式之和 -dc/dt=dx/dt+dy/dt=(k1+k2)(a-x-y)(b-x-y)（-dc/dt表示反应物氯苯或硝酸的消耗速度）（3535）（6565）Ratio?二平行反应的速度比二平行反应的速度比速度比=二平行反应的瞬时速度相除./=dx/dtdy/dt=k1/k2(Constant)Integration:即x/y=k1/k2(Constant)(withoutcandt)经过时间t后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为y.o:p=35:65=1:1.9(Constant)平行反应的特点平行反应的特点级数相同的平行反应，其反应速率之比为级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度和时间无关，即不一常数，与反应物浓度和时间无关，即不论时间有多长，论时间有多长，各各生成物比例是一定生成物比例是一定的。

的对于这类反应不能用改变反应物的分子比，或反应时间的方法来改变各生成物的比例.但但可可以以用用温温度度、溶溶剂剂、催催化化剂剂来来调调节节生生成成物的比例物的比例Conclusionsa.a.一一般般情情况况下下，增增加加反反应应物物浓浓度度，有有助助于于加加快快反反应应速速度度，从从工工艺艺角角度度讲讲，增增加加反反应应物物浓浓度度，有有助助于于提提高高设设备备能能力，减少溶剂使用量等力，减少溶剂使用量等b.b.由由于于有有机机反反应应中中存存在在副副反反应应，在在增增加加反反应应物物浓浓度度加加快快反应速度的同时，也加速了副反应的进行反应速度的同时，也加速了副反应的进行c.c.因因此此，必必须须选选择择适适宜宜的的浓浓度度与与配配料料比比以以统统一一矛矛盾盾，做做到既有利主反应的进行，又减少副反应的发生到既有利主反应的进行，又减少副反应的发生二、反应物浓度与反应配料比二、。