2022年医学专题—第五章(2)药用合成高分子全解.ppt

第三节第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物环氧乙烷类均聚物和共聚物 一、聚乙二醇一、聚乙二醇 (一一)化学化学(huxu)结构和结构和制备制备 聚乙二醇聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)是用是用环氧乙烷环氧乙烷与与水水或或乙二醇乙二醇逐步加逐步加成聚合得到的分子量较低的一类成聚合得到的分子量较低的一类(y li)水溶性聚醚，结构与反应通式水溶性聚醚，结构与反应通式如下：如下： 1第一页，共六十二页 环氧乙烷的聚合环氧乙烷的聚合(jh)是是离子型聚合反应离子型聚合反应，聚合中使用的引发剂可以是，聚合中使用的引发剂可以是水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者适合制备相对分子质水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者适合制备相对分子质量大于量大于1000的聚合物的聚合物 聚合方法可采用聚合方法可采用液相液相或或气相聚合气相聚合，液相聚合溶剂，液相聚合溶剂(rngj)为脂肪烃和为脂肪烃和芳烃，催化剂为氢氧化物芳烃，催化剂为氢氧化物 习惯上把相对习惯上把相对(xingdu)分子质量高于分子质量高于2.5104的环氧乙烷均聚物称作的环氧乙烷均聚物称作聚聚氧乙烯氧乙烯(polyoxyethylene，PEO)。

聚氧乙烯是用环氧乙烷开环聚合制得，聚氧乙烯是用环氧乙烷开环聚合制得，采用不同的金属催化剂体系，可得到相对分子质量采用不同的金属催化剂体系，可得到相对分子质量2.5(104-106)的产品，的产品，主要用于日用化学工业，少量用于食品工业的助剂主要用于日用化学工业，少量用于食品工业的助剂2第二页，共六十二页 (二二)性质性质(xngzh) 1. 性状和溶解性性状和溶解性 相对分子质量在相对分子质量在200-600的聚乙二醇为的聚乙二醇为无色透明液体无色透明液体；相对分子质量大；相对分子质量大于于1000者在室温者在室温(sh wn)下呈下呈白色或米色糊状或固体白色或米色糊状或固体 所有药用型号的聚乙二醇所有药用型号的聚乙二醇易溶于水和多数极性溶剂易溶于水和多数极性溶剂，在脂肪烃、苯以，在脂肪烃、苯以及矿物油等非极性溶剂中不溶温度升高时聚乙二醇在溶剂中的溶解及矿物油等非极性溶剂中不溶温度升高时聚乙二醇在溶剂中的溶解度增加，即使高分子量者亦能与水任意混溶当温度升高至近沸点时，度增加，即使高分子量者亦能与水任意混溶当温度升高至近沸点时，聚合物中的高分子量部分则可能聚合物中的高分子量部分则可能(knng)析出导致溶液混浊或形成胶状沉析出导致溶液混浊或形成胶状沉淀。

淀 聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点浊点或或昙点昙点(cloud point)，亦称沉淀温度聚合物的分子量越高，浓度越大，昙点越低，这是亦称沉淀温度聚合物的分子量越高，浓度越大，昙点越低，这是大分子结构中醚氧原子与水分子的水合作用被热能破坏的结果水大分子结构中醚氧原子与水分子的水合作用被热能破坏的结果水溶液中聚电解质浓度的升高也会导致昙点下降溶液中聚电解质浓度的升高也会导致昙点下降 3第三页，共六十二页2. 吸湿性吸湿性 较低分子量的聚乙二醇具有较低分子量的聚乙二醇具有很强的吸湿性很强的吸湿性，随着分子量增大，吸湿性，随着分子量增大，吸湿性迅速下降，这是因为分子量增大、减小了末端羟基迅速下降，这是因为分子量增大、减小了末端羟基(qingj)对整个分子极性的对整个分子极性的影响但在高温条件下长期放置，即使是分子量较高的聚乙二醇，也会吸收影响但在高温条件下长期放置，即使是分子量较高的聚乙二醇，也会吸收一定量的水分一定量的水分 3. 表面活性与黏度表面活性与黏度 聚乙二醇具有微弱的表面活性随着聚乙二醇具有微弱的表面活性随着PEG水溶液浓度增加，其表面张力水溶液浓度增加，其表面张力逐渐减小。

当聚乙二醇分子的端羟基逐渐减小当聚乙二醇分子的端羟基(qingj)为酯基等其他疏水基团取代后，为酯基等其他疏水基团取代后，表面活性有很大提高，许多药用表面活性有很大提高，许多药用非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂如吐温、卖泽、苄如吐温、卖泽、苄泽等都是低分子量聚乙二醇的衍生物泽等都是低分子量聚乙二醇的衍生物 盐、电解质及温度对聚乙二醇溶液黏度盐、电解质及温度对聚乙二醇溶液黏度(nind)影响不大，仅在影响不大，仅在高温和大高温和大量盐量盐存在时，黏度才会表现出较明显的下降存在时，黏度才会表现出较明显的下降 4第四页，共六十二页4. 化学反应性化学反应性 聚乙二醇分子链上两端聚乙二醇分子链上两端(lin dun)的羟基具有反应活性，能发生所有的羟基具有反应活性，能发生所有脂肪脂肪族羟基的化学反应族羟基的化学反应，如脂化反应、氰乙基化反应以及与多官能团化合物的交，如脂化反应、氰乙基化反应以及与多官能团化合物的交联等 通常情况下，聚乙二醇十分稳定，但在通常情况下，聚乙二醇十分稳定，但在120以上温度可与空气中的以上温度可与空气中的氧发生氧化作用，尤其是产品中存在残留过氧化物氧发生氧化作用，尤其是产品中存在残留过氧化物(u yn hu w)时，这时，这种氧化降解作用更易发生。

种氧化降解作用更易发生 聚乙二醇与许多化合物具有聚乙二醇与许多化合物具有良好的相容性良好的相容性但由于其分子上大量醚氧但由于其分子上大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能与许多物质形成不溶性配位化合物，如苯原子的存在，聚乙二醇也能与许多物质形成不溶性配位化合物，如苯马比妥、茶碱马比妥、茶碱(ch jin)、一些可溶性色素等一些抗生素、抑菌剂也可、一些可溶性色素等一些抗生素、抑菌剂也可因络合减活或失效因络合减活或失效 5第五页，共六十二页5. 生物相容性生物相容性 聚乙二醇的大鼠口服半数致死聚乙二醇的大鼠口服半数致死LD50分别为：分别为：PEG200为为28.9ml/kg；PEG400为为30.2ml/kg；PEG4000为为59g/kgPEG皮肤刺激性亦很低，皮肤刺激性亦很低，但高浓度时因其高吸水性对局部黏膜组织但高浓度时因其高吸水性对局部黏膜组织(如直肠如直肠)可能产生轻度刺激可能产生轻度刺激本品偶有致敏性，烧伤病人应用时有高渗性、代谢酸中毒及肾衰的报本品偶有致敏性，烧伤病人应用时有高渗性、代谢酸中毒及肾衰的报道，因此凡有道，因此凡有肾衰肾衰、大面积烧伤大面积烧伤和和开口开口(ki ku)性外伤性外伤病人应慎用。

产品病人应慎用产品中中残留的残留的乙二醇、二乙二醇和氧乙烯增加毒性和刺激性乙二醇、二乙二醇和氧乙烯增加毒性和刺激性 6第六页，共六十二页三三)应用应用 液态聚乙二醇常用做注射剂的液态聚乙二醇常用做注射剂的复合溶剂复合溶剂液态聚乙二醇与其他乳化剂合液态聚乙二醇与其他乳化剂合用，对液体药剂具有助悬、增黏与增溶作用及稳定乳剂的作用相对分子用，对液体药剂具有助悬、增黏与增溶作用及稳定乳剂的作用相对分子质量在质量在1.0103-2.0104之间的聚乙二醇特别适合采用热熔法制备一些之间的聚乙二醇特别适合采用热熔法制备一些(yxi)难溶性药物的低共熔物以加速药物的溶解和吸收难溶性药物的低共熔物以加速药物的溶解和吸收 固态及液态聚乙二醇复合使用可调节栓剂基质的硬度与溶化温度固态及液态聚乙二醇复合使用可调节栓剂基质的硬度与溶化温度固态及液态聚乙二醇混合使用可以调节软膏及化妆品基质的稠度，固态及液态聚乙二醇混合使用可以调节软膏及化妆品基质的稠度，具有润湿、软化具有润湿、软化(runhu)皮肤、润滑等效果皮肤、润滑等效果 聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质滴丸基质以及片剂以及片剂(pin j)的固态黏合剂、润滑剂等。

的固态黏合剂、润滑剂等 7第七页，共六十二页二、聚乙二醇衍生物二、聚乙二醇衍生物 以聚氧乙烯为亲水部分的非离子型表面活性剂是一类用途广泛的合成乳以聚氧乙烯为亲水部分的非离子型表面活性剂是一类用途广泛的合成乳化剂，在药剂学中发挥了较重要的作用化剂，在药剂学中发挥了较重要的作用(zuyng)这类聚合物有：聚氧乙烯这类聚合物有：聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯与聚氧脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯与聚氧丙烯共聚物等丙烯共聚物等 1. 聚氧乙烯脱水山梨醇酯聚氧乙烯脱水山梨醇酯 聚氧乙烯脱水山梨醇酯聚氧乙烯脱水山梨醇酯也叫聚山梨也叫聚山梨(shn l)酯，商品名为酯，商品名为吐温吐温(Tween)，是由脱水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的复杂的混合物根，是由脱水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的复杂的混合物根据脂肪酸不同，有吐温据脂肪酸不同，有吐温20、吐温、吐温40、吐温、吐温60、吐温、吐温65、吐温、吐温80和吐温和吐温85等多种型号等多种型号 2. 聚氧乙烯脂肪酸酯聚氧乙烯脂肪酸酯 这是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合形成的酯类，通式这是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合形成的酯类，通式(tngsh)为为RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名为，商品名为卖泽卖泽(Myrij)。

根据聚乙二根据聚乙二醇分子量和链脂肪酸种类不同有多种产品，如卖泽醇分子量和链脂肪酸种类不同有多种产品，如卖泽45、卖泽、卖泽49、卖、卖泽泽52等8第八页，共六十二页3. 聚氧乙烯聚氧乙烯(y x)脂肪醇脂肪醇醚醚 聚氧乙烯脂肪醇醚类乳化剂是聚乙二醇与脂肪醇缩合聚氧乙烯脂肪醇醚类乳化剂是聚乙二醇与脂肪醇缩合(suh)产物，通式产物，通式为为ROCH2(CH2OCH2)nH常用的是常用的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物聚氧乙烯蓖麻油衍生物，商品，商品名名Cremophor EL；聚氧乙烯氢化蓖麻油聚氧乙烯氢化蓖麻油，商品名为，商品名为Cremophor RH Cremophor EL是由低分子量是由低分子量聚乙二醇聚乙二醇、蓖麻醇酸蓖麻醇酸和和甘油甘油(n yu)形成形成的一种非离子型表面活性剂其制备方法一般是先制取脂肪酸甘油酯，的一种非离子型表面活性剂其制备方法一般是先制取脂肪酸甘油酯，然后再与环氧乙烷混合环氧乙烷在碱催化条件下开环聚合成低分子量然后再与环氧乙烷混合环氧乙烷在碱催化条件下开环聚合成低分子量聚乙二醇，同时与脂肪酸酯反应聚乙二醇，同时与脂肪酸酯反应 Cremophor RH是是环氧乙烷环氧乙烷与与氢化蓖麻油氢化蓖麻油缩合的产物。

其中缩合的产物其中Cremophor RH40是是1mol的氢化蓖麻油与的氢化蓖麻油与40-45mol环氧乙烷的反应产环氧乙烷的反应产物；物；Cremophor RH60是是1mol的氢化蓖麻油与的氢化蓖麻油与60mol环氧乙烷的反应环氧乙烷的反应产物 9第九页，共六十二页 Cremophor EL小鼠静脉注射小鼠静脉注射LD50为为2.5g/kg，大鼠口服，大鼠口服LD506.4g/kg；Cremophor RH60小鼠腹腔小鼠腹腔LD5012.5g/kg，大鼠口服，大鼠口服LD501.0g/kg一般认为其无毒，无刺激性，但近般认为其无毒，无刺激性，但近10余年余年(ynin)发现发现静脉注射静脉注射本品后，有本品后，有较严重的较严重的致敏性致敏性，病人用药前需进行抗过敏处理病人用药前需进行抗过敏处理 聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美国、英国药典收载，本品在液体药剂中有广聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美国、英国药典收载，本品在液体药剂中有广泛应用可作为泛应用可作为(zuwi)增溶剂、乳化剂和润湿剂，适合于口服，本品可外增溶剂、乳化剂和润湿剂，适合于口服，本品可外用作液体药剂的增溶剂和乳化剂，可与多种物质配合应用。

也被用作一些用作液体药剂的增溶剂和乳化剂，可与多种物质配合应用也被用作一些难溶性药物难溶性药物(如环孢素、紫杉醇如环孢素、紫杉醇)静脉注射剂的静脉注射剂的增溶剂增溶剂 10第十页，共六十二页4. 泊洛沙姆泊洛沙姆 (1)化学结构和。