国家自然科学基金标书范例.pdf

Alzheimer 病的早期诊断和指标规范化研究项目申请书编写提纲 一、立项依据和目标一、立项依据和目标 1. 本课题研究意义及同类研究工作国内外研究现状、知识产权状况与存在本课题研究意义及同类研究工作国内外研究现状、知识产权状况与存在 问题问题 人口老龄化成为一个全球性现象，在全世界 186 个国家和地区中，有 1/3 以上的国家和地区已进入“老年型”社会，中国的某些城市也已进入了“老年 型”社会据联合国估计，1950 年，全世界 60 岁以上的老年人约有 2 亿，1970 年达到 3 亿，2000 年达到 6 亿2020 年将达到 10 亿，2050 年，全球将有近 20 亿的老年人目前世界绝大多数老年人口生活在亚洲 3.38 亿，中国 60 岁及以上 老年人口 1.34 亿，占世界老年人口的 21.34%，占亚洲老年人口的 39.7%，2050 年，亚洲老年人口将增长到 12.27 亿，中国老年人口将超过 4 亿，占全国总人口 的 30%，比目前法、德、意、日、英五国的总人口还要多随着人口的老年化， 老年人的相关问题将日渐突出，如老年人生活问题、医疗保健和社会保障问题， 这些问题的有效处理直接关系到国民经济发展和社会稳定。

近年来多数调查结果显示，在欧美国家，60 岁以上老年人 6%~12%发生痴呆， 85 岁以上的老人则有 20%~40%发生痴呆，其中半数以上为老年性痴呆在全球约 有超过 2000 万的人患有该病，痴呆发病率随着年龄的增长而成倍上升，年龄每 增长 5 岁，发病率即增长一倍在 65 岁以上的年龄段中，老年痴呆的发病率约 为 5%；超过 85 岁，发病率增加到 25%；95 岁以上的人群当中高达 60%我国流 行病学资料表明：55 岁以上老人痴呆症总患病率为 2.9%，65 岁以上人口中痴呆 症总患病率为 5.22% 其中， 60-69 岁人群中老年痴呆症的发病率为 2.3%， 70-79 岁为 3.97%，80 岁以上为 32%我国现有 65 岁以上人口 9610 万，估算全国共有 各类痴呆症患者 500 万， 老年痴呆占 2/3 之多， 2050 年， 痴呆患者将增加到 2000 万，与目前全球痴呆人数持平这是中国未来几十年将面临的严峻问题，医务人 员和相关专业人员对这个问题应引起高度的重视， 在疾病的早期诊断和干预方面 做些深入的研究 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年痴呆的最常见原因，它是 一种原因不明的、进行性的、中枢神经系统的退行性疾病，其特征性病理改变为 大脑皮层及脑区的纤维蛋白沉积,即细胞外间隙的 β 淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)和细胞内多聚 Tau 蛋白的沉积,两者在病理形态学上分别表现为老年斑(SP) 和神经纤维缠结(NFT)。

AD 患者的最终结局痴呆，当出现明显痴呆时，临床诊断 没有多大困难，但此时病情已无法逆转，失去了治疗时机最近有研究者提出从 正常老年发展成 AD 痴呆是连续的过程，纽约大学医学院 Barry Reisberg 博士把 这个连续过程分为七个期：Stage 1—正常增龄期（normal ageing） ，Stage 2— 极轻微认知损害期（very mild cognitive impairment） ，Stage 3—轻微认知损 害期（mild cognitive impairment） ，Stage 4—中度认知损害期（moderate cognitive impairment） ，Stage 5—中等严重认知损害期（moderately severe cognitive impairment） ，Stage 6—严重认知损害期（severe cognitive impairment） ， Stage 7—极严重认知损害期（very severe cognitive impairment） 正常增龄期，其记忆能力与年龄和教育水平相对应，既无主观记 忆减退的体验，也无客观的认知损害；极轻微认知损害期，个体有主观记忆减退 的症状， 如忘记熟悉的字或人名， 或常找不到钥匙、 眼镜或其它常用物品， 朋友、 家人或同事还没有注意到记忆问题，医学检查无异常发现，这些现象可能是增龄 相关改变，也能是 AD 最早期的症状；轻微认知损害（MCI）期，有主观记忆困难， 朋友、 家人或同事能发现其记忆缺陷，医学检查或心理测试发现有记忆缺陷的证 据， 其它认知功能和社会功能没有明显的缺陷，有这些症状的老年人三年后有半 数发展成 AD，许多研究者把 MCI 看着临床前期 AD；中度认知损害期，即临床早 期 AD，除记忆损害外，还有其它认知功能损害，如执行功能、推理能力和计算 能力等方面的损害，IQ70，社会适应能力受损；以后各期认知损害更加明显。

Zaudig M 认为从正常增龄到 AD 是一个连续谱，可以人为地分为几个期：正常增 龄期、无症状 AD 期、主观记忆减退期、轻度认知损害期（轻、中、重） 、AD 痴 呆期，如下图所示 MCI 和 AD 的关系虽然没有最后定论，但多数研究者认为 MCI 是正常老化与 AD 的过度期，Bozoki A 等人研究发现每年有 4%-25%的 MCI 发展成痴呆，但多数 随访研究发现每年有 10%-15%的 MCI 发展成痴呆，所以多数研究者把 MCI 看着临 床前期 AD在无症状 AD 期，部分病人未经特殊治疗，可能会自发逆转；在主观 记忆减退期和轻度认知损害期，经合理有效治疗，部分病人可能会逆转；进入痴 呆期后，即使积极治疗，也无法使病情逆转，但能延缓疾病的进程由此看来， AD 的早期诊断对指导治疗和改变预后具有重要的意义，也是发展新治疗技术的 基础要改变 AD 患者的结局，必须在轻度认知损害期之前做出诊断，这才是真 正意义上的 AD 早期诊断 AD 早期诊断标记包括神经心理学标记和生物学标记，后者包括遗传标记、 影像学标记和神经生化标记在神经心理学标记方面，主要是测量新联想形成和 保持的记忆测验、反映执行功能的神经心理测验，因为与学习和记忆有关的神经 细胞首先受损，以后逐渐波及到控制思维、判断和行为的神经细胞。

在遗传标记 方面，目前发现有四个基因与 AD 发病有关，其中三个基因（分别在 1、14 和 21 号染色体上）与早发 AD 有关，载脂蛋白Ｅ等位基因（APOE-4）与晚发 AD 有关 在影象学标记方面，目前比较多研究认为 SPECT 和 PET 可以作为 AD 早期诊 断技术，已发现早期 AD 患者存在颞顶区低灌流，而且血流降低程度与认知功能 下降程度存在显著的相关关系；AD 早期多巴胺系统的调节也值得关注，已发现 海马、颞叶中 D2 受体变化与图片记忆、人名记忆等功能密切相关；FDG-PET 显 像显示中颞叶在 AD 早期存在糖代谢速率下降； 近年来正在开发靶向斑块显像剂， 以期待能在活体脑中直接标记显示 AD 的特征性病理改变——老年斑(SP)和神经 纤维缠结(NFT)联合应用多种显像剂进行活体脑显像，探讨 AD 机制，将是 AD 早期诊断中的重大突破 在神经生化标记方面，主要是测量脑脊液和血液中Ａβ和 Tau 蛋白，目前认 为在疾病早期随着年龄增加，Aß 沉积增加，脑脊液中 Aß1-42降低，但单纯检测脑 脊液中 Aß 含量并不能作为 AD 的诊断指标AD 患者脑脊液中 Tau 蛋白含量增高， 与其他神经系统疾病以及正常人之间有显著性差异。

脑脊液中 Tau 蛋白检测对 AD 的诊断具有 75%的特异性和 93%的灵敏度 上述这些诊断技术在不同阶段的 AD 患者中诊断的特异性和敏感性，国内外都有研究报告，结果差距很大，从 30%到 90%，有些甚至出现矛盾的结果从现有的研究文献来看，多数研究是对单一指 标的考查，联合多项指标的研究不多；横断面或短期随访研究多，长期的随访研 究少；多数研究的对象是临床期 AD，对临床前期 AD 的诊断价值还不清楚 AD 早期诊断必须在轻度认知损害（MCI）期之前做出，在 DSM-Ⅳ和 ICD-10 都列入了增龄相关认知损害的诊断类别，并提出了相应的诊断标准：年龄在 50 岁以上，有 AD 特征病理改变的物质基础，与年轻时相比记忆力有明显的减退， 客观记忆测验成绩低于年轻成人平均成绩，一般认知功能和日常生活能力正常， 没有痴呆的证据多数调查发现，有 1/3 的老年人符合 MCI 的诊断标准多数学 者认为 MCI 是 AD 的早期， 将来可能发展成 AD 痴呆， 有研究报告每年有 25%的 MCI 患者转化为痴呆，大多数研究报告每年有 10%-15%的 MCI 患者发展成 AD 痴呆， 因此及时诊断和治疗 MCI 对改变 AD 的结局具有重要的意义。

本项目拟以 MCI 为研究对象，采用纵向研究方法，考查神经心理测验、脑脊 液/血浆Ａβ 和 Tau 蛋白、 神经核医学显像技术 （Ａβ 班块显像和 D2 受体显像） 、 载脂蛋白Ｅ等位基因（APOE-4）对早期 AD 的诊断特异性和敏感性，以及对 AD 痴呆的预测价值靶向Ａβ 班块显像技术在活体直接显示 AD 特征病理改变（老 年斑）国内外还没有报道，有关多巴胺 D2 受体与 AD 的关系国内也未见报道如 能开展此项目，有望研制出一套客观、特异、灵敏的早期 AD 诊断技术，对 AD 预防、治疗和新药开发具有重要的指导意义，可望改变 AD 的结局，为家庭和社 会做出积极的贡献 主要参考文献主要参考文献 （1）Burns A, Zaudig M. Mild cognitive impairment in older people. Lancet, 2002; 360:1963-1965 （2）Albert MS. Cognitive and neurobiologic markers of early Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93:13547-13551 （3）Mitchell A, Brindle N. CSF phosphorylated tau—does it constitute an accurate biological test for Alzheimer’s disease? International Journal of Geriatric Psychiatry, 2003, 18:407-411 （4）Nitsch RM, Rcacck GW, Deng M,et al. Cerchrospinal fluid levels of amyloid-ß protein in Alzheimer’s disease; Inverse correlation with severity of demcntia and effect of apolipo protein E genotype, Neurol,1995,87:512-518 （5）Encinas M, De Juan R, Marcos A, et al. Regional cerebral blood flow assessed with 99mTc-ECD SPET as a marker of progression of mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Euro J Nucl Mol Imaging, 2003, 30:1473-1480 （6） Este´vez-Gonza´lez A, Kulisevsky J, Boltes A, et al. Rey verbal learning test is a useful tool for differential diagnosis in the preclinical phase of Alzheimer’s disease: comparison with 。