质子泵抑制剂.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,此处添加公司信息,*,质子泵抑制剂,晋城市人民医院,杨李华,质子泵抑制剂出现背景,较早使用的抑酸剂是,H,2,受体拮抗剂（,H,2,RA,）,，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等这些在,20,世纪,80,年代普及的药物，在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用然而不久就发现，由于影响,H,2,受体的因素较多，患者个体的差异性较大，在用,H,2,受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现,泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题到,20,世纪,90,年代，科学家将研究重点集中到了,质子泵抑制剂（,proton pump inhibitor,PPI,）,上PPI,的优势在于它能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，疗效显著优于其他抑酸剂，同时解决了耐受性等诸多问题质子泵简介,胃液中,H+,的最大浓度可达,150mmol/L,比血液中,H,+,的浓度高三、四百万倍因此，壁细胞分泌,H+,是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量能量泌酸所需的,H,+,来自壁细胞浆内的水,水解离产生,H,+,和,OH,-,，借存在于壁细胞上分泌小管膜上的,H,+,、,K,+,-ATP,酶的作用，,H,+,被主动地转运入小管腔内。

壁细胞分泌小管膜上的,H,+,、,K,+,-ATP,酶,又称,质子泵（,proton pump,）或称酸泵，,是能逆浓度梯度转运氢离子通过膜的膜整合,糖蛋白H,+,-K,+,交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征PPI,作用机制,质子泵抑制剂（,PPI,）,：干扰胃壁细胞的,H,+,、,K,+,-ATP,酶的药物，能有效地抑制胃酸分泌，成为一代新型的抗溃疡药物胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内,质子泵,驱动细胞内,H,+,与小管内,K,+,交换PPI,阻断了胃酸分泌的最后通道,，与以往临床应用的抑制胃酸药物,-H,2,受体拮抗剂相较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制,基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌H,2,RA,作用机制,分泌胃酸的壁细胞上组胺受体属,H,2,受体,与组胺结合后,活化的腺苷酸环化酶可使壁细胞内,CAMP,浓度升高,而,cAMP,进一步活化细胞上质子泵的,H,+,、,K,+,-ATP,酶,分泌,H,+,以对抗钾离子交换中大的浓度梯度H,2,受体拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）竞争性和选择性地抑制组胺与,H,2,受体结合,从而抑制细胞内,cAMP,浓度，使壁细胞分泌胃酸减少。

PPI,作用的靶位,器官水平：胃,细胞水平：壁细胞,亚细胞水平：分泌小管,分子水平：质子泵,(,H,+,、,K,+,-ATP,酶）,分子基团：半胱氨酸残基,(cys813,cys822),PPI,发展史,上市时间,开发商,化学名,商品名,1988,瑞典阿斯利康,奥美拉唑,洛赛克,1991,日本武田,兰索拉唑,达克普隆,1994,德国百克顿,泮托拉唑,泰美尼克,1997,日本卫材,雷贝拉唑,波利特,2000,瑞典阿斯利康,埃索美拉唑,耐信,2007,韩国柳韩,瑞伐拉赞,Revaprazan,2008,韩国一洋,艾普拉唑,壹丽安,2009,日本武田,右兰索拉唑,Dexilant,PPI,药物分类,第一代质子泵抑制剂（,奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）,主要经肝脏细胞色素,P450,酶系（,cytochromeP450,CPY,）中的同功酶,CYP2C19,和,CYP3A4,代谢CYP2C19,是质子泵抑制剂的主要代谢酶PPI,药物分类,新一代质子泵抑制剂（,艾普拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑,）能不同程度地克服第一代质子泵抑制剂的某些缺陷、同时增强对酸相关疾病的治疗疗效这些质子泵抑制剂的,主要特点,包括：,临床抑酸效果更好；抑酸作用起效快；昼、夜均可维持较高的抑酸水平，防止夜间酸突破（,night acid breakthrough,NAB,）；疗效确切、个体差异小；与其他药物间的相互影响少；不良反应少。

夜间酸突破（,NAB,）,夜间酸突破,（,night acid breakthrough,NAB,）是学者于,1998,年提出,指在应用,PPI,的情况下夜间,(,当晚,22,时至次日早上,8,时,),胃内,pH,4,且持续时间超过,60min,的现象发生机制：,夜间质子泵更新激活，逃逸质子泵抑制剂夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少，而质子泵抑制剂仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，而对未激活的则无作用，故质子泵抑制剂的抑酸作用降低夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多夜间酸突破（,NAB,）,负面影响：,主要问题是使十二指肠溃疡难愈，尤其是诱发溃疡出血，并使根除幽门螺杆菌,(HP),的药物疗效降低，延长愈合及根治时间，且可能引起病情反复应对方法：,奥美拉唑经临床观察表明，确有,NAB,现象，我国发生率可达,20%,左右，美国有报道称发生率为,55%,69%,，可能与人种不同有关用于消化性溃疡及胃食管反流病的治疗时，为解决,NAB,，国外专家研究建议，在应用奥美拉唑的基础上，,睡前加用雷尼替丁,150mg,，以求在不同环节同时抑酸，从而降低夜间酸突破现象的发生率我国研究已证实这一建议是行之有效，值得提倡的。

PPI,药物特点简介,共同特点：,在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触后易于分解，故口服制剂必须外裹保护膜后服用才有效；均从肠道中被吸收，与食物同服会影响药物的吸收速率；被小肠吸收后在肝脏内代谢，经尿排泄；对幽门螺杆菌有抑菌作用，可能与其改变了幽门螺杆菌生存的内环境、进而增强了抗菌药物的杀菌作用有关PPI,药物特点简介,各种,PPI,在最大抑酸强度上没有差别，但抑酸效应的维持时间上有差异影响,PPI,临床疗效的,决定因素,：是抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化,PPI,作用的,主要途径,：延长单次给药的抑酸持续时间因会掩盖胃癌的症状，所以须先,排除胃癌,，方可给药口服都是肠溶剂型，不可嚼服PPI,药物特点简介,奥美拉唑,1,、,奥美拉唑,与质子泵有,2,个结合位点，可选择性、非竞争性的抑制质子泵明显优于法莫替丁静脉注射，高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好，是,首例从处方药转为非处方药的质子泵抑制剂,详见说明书）,PPI,药物特点简介,兰索拉唑,2,、,兰索拉唑,与质子泵有,3,个结合位点，且亲脂性强，可迅速透过壁细胞膜起效生物利用度比奥美拉唑提高,30%,但是对,溃疡愈合,的质量更好，例如糜烂性食管炎。

因在肾脏清除率较低，,对肾脏影响最小,详见说明书）,PPI,药物简介,泮托拉唑,3,、,泮托拉唑,与质子泵的结合位点与奥美拉唑相同，但对质,子泵有更高的,选择性,、壁细胞选择的,专一性,生物利用度高并保持稳定、在肝脏内与细胞色素,P,450,酶系的亲和力弱以及有第,酶系统代谢途径，因而,药物间的相互作用无或甚微详见说明书）,PPI,药物简介,雷贝拉唑,4,、,雷贝拉唑,是部分可逆的质子泵抑制剂，比奥美拉唑,起效快,，,可直接攻击,HP,，且非竞争性地、不可逆地抑制,HP,的尿素酶与抗生素合用可达到更大的根除率对于治疗,消化性溃疡引起的,疼痛和抑制幽门螺旋杆菌,方面优于奥美拉唑详见说明书）,PPI,药物简介,埃索美拉唑,5,、,埃索美拉唑,是奥美拉唑的,s-,异构体，能在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，比奥美拉唑,作用更强，在控制胃酸水平、减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效详见说明书）,PPI,药物体内过程参数,体内过程参数 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑,达峰时间（,h,）,0.53.5 2 1.13.1 25 12,生物利用度（,%,）,4050 8090 77 52 89,重复给药后,食物的影响 延迟吸收 延迟吸收 延迟吸收 延迟吸收 延迟吸收,蛋白结合率（,%,）,95 97 98 96.3 97,血浆半衰期（,h,）,0.51 1.5 1 12 11.4,肾清除率（,%,）,77 1423,（肾影响小）,7180 90 80,代谢途径 肝 肝 肝,（,较少经,CYP2C19,）,肝,（较多经,CYP3A4,）,肝,药物相互作用,较少,PPI,的药物相互作用,质子泵抑制剂由于抑制胃酸分泌，使,胃内,PH,发生改变，因而影响一些弱酸性或弱碱性药物的吸收,。

另外，由于质子泵抑制剂主要通过肝药酶,CPY450,代谢，因而,影响经,CYP450,代谢药物的代谢,，如奥美拉唑可增加咖啡因的代谢及减少苯妥英、华法林、卡马西平等的消除，由于苯妥英、华法林的治疗窗窄，因此合用时需要对病人进行血药浓度监测又如,CYP450,诱导剂,如利福平和,CYP450,抑制剂如地西泮、胺碘酮、大环内酯类、咪唑类抗真菌药等可影响质子泵的代谢，从而影响其血药浓度谢谢！,。