阿莫西林胶囊一致性评价方案.doc

1.1. 通用名：阿莫西林1.2. 英文名：Amoxicillin1.3. 化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0] 庚烷 -2-甲酸三水合物1.4. 结构式：1.5. 分子式：：C 16H19N3O5S ・ 3H2O1.6. 分子量：419.451.7. CAS 登记号：26787-78-01.8. 剂型和规格：胶囊剂，0.25g 2. 品种简介阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用较后者强而迅速，但不能用于脑膜炎的治疗半衰期约为 61.3 分钟阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全 ，除对志贺菌效果较氨苄西林差以外，其余效果相似阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，现在常与克拉维酸合用制成分散片阿莫西林于 1972 年在英国上市，由 Beecham 制药厂（隶属于 GSK）开发；美国在 1974 年上市，申请人 GLAXOSMITHKLINE；日本最早在 1975 年上市。

3. 适应症、推荐剂量和治疗窗阿莫西林适用于敏感菌（不产 β 内酰胺酶菌株）所致的下列感染： 1．溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染2．大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致1.成人一次 0.5g，每 6～8 小时 1 次，一日剂量不超过 4g2.小儿一日剂量按体重 20～40mg/kg，每 8 小时 1 次；3.3 个月以下婴儿一日剂量按体重30mg/kg，每 12 小时 1 次4.肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为 10～30ml/分钟的患者每 12 小时 0.25～0.5g；内生肌酐清除率小于 10ml/分钟的患者每 24 小时 0.25～0.5g4. 理化性质4.1.关键理化信息理化项目 性质描述性状 本品为白色或类白色结晶性粉末溶解度 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶 在各溶出介质中的溶解度（37 ℃）：pH1.2：26.6mg/mlpH4.0：3.3mg/mlpH 6.8：4.3mg/ml水：3.1mg/ml熔点 約 195℃ （分解）比旋度 +290°至+315°解离常数（pKa）pKa1 = 2.6（针对羧基，采用滴定法测定）pKa2 = 7.3（针对氨基，采用滴定法测定）pKa3 = 9.7（针对苯酚的醇羟基，采用滴定法测定）酸碱度 3.5-5.5立体结构 有立体构型引湿性 略有引湿性晶型 有多晶型溶剂化物、水合物 三水合物4.2.在各种溶出介质中的溶解度及稳定性水：未测定。

在各 pH 值溶出介质中：在 pH1.2 的溶出介质中 1 小时降解 11%，2 小时降解21%在弱酸性～中性溶出介质中稳定光：未测定5. BCS 分类检索 BCS- database 数据库，阿莫西林属于 BSC 分类 4 类（难溶解-难渗透型药物），检索报告见下表Compound: AmoxicillinCAS: 26787-78-0Category: Anti-infective AgentsSubcategory: Antibiotics (Penicillins)Formula: C16 H19 N3 O5 SMolecular Weight:365.4SMILES: [H][C@]12SC(C)(C)[C@@H](N1C(=O)[C@H]2NC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O>pKa: 2.4, 9.6Lowest Solubility (mg/ml): 1.0Human Permeability (x 104 cm/s):0.3 Measured LOW PermeabilitycLogP (BioLoom 5.0):-1.87 logP: 0.87 Country List:Minimum Dose (mg)Maximum Dose (mg)Do (min)** Do (max)** Solubility BCS Class (Human) KOR 250.0500.0 1.0 2.0 LOW* Class IV* WHO 250.0500.0 1.0 2.0 LOW* Class IV* SP 125.01000.0 0.5 4.0 LOW* Class IV* US 125.0875.0 0.5 3.5 LOW* Class IV* UK 250.0625.0 1.0 2.5 LOW* Class IV* 另外，根据该品种溶解性情况，有文献报道 BSC 分类为 1/3 类。

6. 国内外上市和参比制剂情况6.1. 国内外上市情况6.1.1. 国产上市目前国内批准上市的阿莫西林胶囊生产文号共有 269 个，规格有125mg、250mg 和 500mg6.1.2. 进口上市阿莫西林胶囊进口规格有 0.25g，商品名：阿莫仙，厂家联邦制药；另有香港澳美制药进口，规格有 0.25g 和 0.5g，商品名：阿莫灵6.1.3. 美国上市情况FDA 批准阿莫西林胶囊的时间在 1982 年之前，阿莫西林胶囊规格有 250mg和 500mg，可以作为 RLD 的是规格 500mg厂家为 TEVA PHARMACEUTICALS USA INC；根据 FDA 批准的说明书，阿莫西林胶囊规格 250mg 内容物为：一水乳糖，硬脂酸镁；6.1.4 欧洲上市情况阿莫西林胶囊规格有 250mg 和 500mg，厂家为 GlaxoSmithKline UK，另有其他厂家仿制6.1.5. 日本上市情况协和发酵株式会社的阿莫西林胶囊规格为 125mg 和 250mg，1975 年上市；武田制药的阿莫西林胶囊规格为 125mg 和 250mg，1976 年上市；其他还有多家获得阿莫西林胶囊的上市许可。

6.2.参比制剂原研厂家在 FDA 的阿莫西林胶囊已经退市，目前 FDA 的胶囊参比制剂为TEVA 公司的 500mg 阿莫西林胶囊，可选择 250mg 作为参比制剂；也可选择欧盟 GlaxoSmithKline UK 上市的阿莫西林胶囊规格有 250mg 做为参比制剂，需办理参比制剂备案工作和一次性进口三批参比制剂工作7. 阿莫西林胶囊药学研究情况7.1. 制剂处方名称 规格 处方 商品名及生产厂家（国别）胶囊 0.25g、0.5g 内容物：一水乳糖，硬脂酸镁； 梯瓦，FDA 上市胶囊 0.25g、0.5g硬脂酸镁；胶囊囊壳：明胶，赤藓红（E127），二氧化钛（E171），靛蓝（e132），黄氧化铁（E172）Amoxil®，GSK（英国和爱尔兰上市）7.2. 溶出度测定名称 标准来源 溶出介质 溶出方法 介质体积 取样点 限度CP2015 水 100r/min、篮法 900ml 45min ≥80%水（0.25g 规格） 100r/min、篮法 900ml 60min ≥80%水（0.5g 规格） 75r/min、桨法 900ml 60min ≥80%USP36水 100r/min、篮法 900ml 90min ≥80%胶囊JP16 水 100r/min、桨法 900ml 60min ≥75%250mg 胶囊的溶出曲线参考（ PMDA）：7.3. 有关物质情况各国药典标准名称 药典 杂质的限度Ch.P2015 单个杂质≤1.0%；总杂质≤3.0%；聚合物≤0.15%。

JP16 单个杂质≤1.0%BP2013/EP8.0 单个杂质≤1.0%，杂质见下表阿莫西林USP36 单个杂质≤1.0%总杂质≤5.0%Ch.P2015 单个杂质≤1.0%；总杂质≤5.0%BP2013 最大单个杂质≤1.5%；其他单个杂质≤1.0%；超过1.0%的杂质不得多于 1 个USP36 未控制阿莫西林胶囊JP16 单个杂质≤1.0%7.4.稳定性考察 根据稳定性指导原则，同步比较参比制剂和自制胶囊的稳定性情况，主要内容为影响因素实验（5 天、 10 天和 30 天），加速稳定性实验（1、2 、3 和 6个月）和长期稳定性实验考察指标为性状、溶出度、晶型、有关物质、聚合物和含量8、生物等效实验参考 FDA 阿莫西林胶囊 BE 指导原则进行一下实验，具体内容如下：有效成分:阿莫西林剂型/给药途径:胶囊/口服推荐的研究方案:2 个1．研究类型：空腹生物等效性试验试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验给药剂量：500 mg受 试 者：健康男性和非孕女性，一般人群附注：2． 研究类型：餐后生物等效性试验试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验给药剂量：500 mg受 试 者：健康男性和非孕女性,一般人群。

附注：待测样品（在适当的生物体液中）：血浆中的阿莫西林生物等效性的基础（90% CI 可信区间）：阿莫西林体内试验的豁免请求：给药剂量为 250 mg 的试验符合以下条件的可以免除：（i）剂量为 500 mg 时生物等效性试验数据符合要求（ ii）所有剂量组的体外溶出试验数据理想（iii）所有剂量组的处方比例相似溶出度试验方法和采样次数：请用美国药典规定的方法用所有规格各 12 个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试药品和参比药品）将在应用研究综述中确定技术参数研发进度：开发完毕，待申报。