第十八篇 药物制剂PPT课件.ppt

第十八章 药物制剂的配伍变化 为何红霉素粉针剂使用时必须首先以注射 用水完全溶解后再加入生理盐水或5 葡萄 糖溶液不能直接用NS溶解 答案 先加灭菌注射用水10ml至0 5g乳糖酸红霉素粉针瓶 中或加20ml至1g乳糖酸红霉素粉针瓶中 用力振 摇至溶解 然后加入生理盐水或其他电解质溶液 中稀释 缓慢静脉滴注 其机制是 乳糖酸红霉素与氯化钠两种注射液直接 混合后会产生配伍禁忌 即可能产生沉淀 乳糖酸 红霉素加灭菌注射用水10ml溶解后也可加入含葡 萄糖的溶液稀释 但因葡萄糖溶液偏酸性 影响 该输液的稳定性而导致红霉素效价降低 因此必 须每100ml溶液中加入4 碳酸氢钠1ml 并注意 红霉素浓度应控制在1 5 以内 近年来药物相互作用主要偏重于讨论体内 的相互影响 这当然是重要一方面 但在 药剂的应用和产生工作中 经常遇到由于 成分配伍不当而造成严重的制品质量事故 因此有必要讨论药物及制剂要配伍中可 能出现的问题和解决办法 必要性 研究内容 包括一些药物成分在制剂 贮存以及应用 过程多方面的相互影响 以及合理解决的 办法 配伍变化的类型 配伍变化的类型 疗效学配伍的变化 物理化学配伍变化 疗效学配伍的变化 有利 SMZ TMP 疗效增强 不利 异烟肼 麻黄碱 副作用增强 配 伍禁忌 物理化学配伍变化 物理配伍变化 外观上的变化 含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂 含共熔 成分多的制剂失掉干燥均匀的结聚状态 吸时性较强的固体粉末 如活性炭 白掏土等 与 剂量较小的生物碱盐物配伍时 能因后者被吸附 而在机体中不完全释放 微晶的药物 如醋酸可的松 在水溶液中由于某些 物质的溶解能逐渐使之聚结成大晶型 物理化学配伍变化 化学配伍变化 发生了化学反应 药物之间发生了化学反应 使药物产生了 不同程度的质变化而失效 化学作用的产 生一般表现在产生沉淀 变 润湿或液化 产生气体 爆炸或燃烧等现象上 但亦 有许多药物的分解 取代 聚合 加成等 化学难以从外观看出来 化学配伍变化 青霉素G钠或钾盐与药物水溶液配伍时青霉 素或多少地发生变化 不过由于条件不同 如pH值 温度等 有时分解快些 有时 分解慢些 只有在一定时间内变化的量达 到一定程度后才不能用于临床 化学配伍变化 有利 利用药物之间拮抗作用来解决药物 中毒 有机磷轻度毒时采用与有机磷作用拮抗的 阿托品来解毒 利用拮抗作用消除另一药物副作用 如麻 黄素治哮喘时 用巴比当类药物对抗其中 枢神经兴奋作用 不利 配伍禁忌 固体药物的物理化学配伍变化 配伍时出现润湿 液化 硬结 变色 分 解型时及产生气体等现象 润湿与液化 H OH H2O 结晶水 醋酸铅与明矾 吸湿 散剂 颗粒剂 低共熔混合物 醇类 酚类 酮灰 酯类药物如 簿荷脑 樟脑 香 草酚 苯酚 水合氯醛 65 阿司匹林与37 乙酰苯胺所形成的低共熔混 合物比二者相同比例的混合物溶解快 氯霉素与 尿素的低共熔混俣物可加速氯霉素的溶解和吸收 结块 散剂 颗粒剂由于药物吸湿而后又逐渐干 燥会引起结块 结块会使这类剂型的质量 变坏 有时会同导致药物分解失效 变色 药物间引起氧化还原 聚合 分解等反应 时 有时产生带色化合物或发生颜色上变 化 如含酚基化合物与铁盐间相互作用使 混合物颜色有变化 有些药物容易氧化变 色 而与另一药物配伍时则反应加速 如 水杨酸盐与碱性药物配伍 有些药物在光 线照射 高温及湿度下反应更快 产生气体 碳酸盐 碳酸盐 碳酸氢盐与酸类药物 铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能 产生气体 如溴化铵与利尿素配伍可放出 氯气 固体剂型中药物配伍变化特别是化 学变化比在液体剂型中慢 药物分散程度 越细则越容易引起反应 在空气干燥的情 况下反应可能变得更慢些 液体间剂型中药物间物理化学配伍 变化 注射液的物理化学配伍变化主要出现混浊 沉淀 结晶 变色 水解 效价下降等 现象 15 的硫喷妥钠水性注射液与非水溶媒制 成的西兰注射液混合时可析出沉淀 又如 多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫 色 枸橼酸小檗碱注射液与等渗氯化钠混 合时则析出结晶状沉淀 液体间剂型中药物间物理化学配伍 变化 红霉乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合 后 pH为4 5 6小时效价等下降约12 因为红霉素在酸糖酸性条件下 pH5以下 不稳定 如果与一些药物配伍后pH下降至 0 4左右则6小时会失效50 以上 250 乳糖酸红霉素与氯化钠注射液配伍优于与 葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液配伍 pH 液体间剂型中药物间物理化学配伍 变化 微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有 大量的微粒或微晶存在 如先锋霉素I号溶 液在pH4 9时为12161粒 L pH8为2831 粒 L pH4 9时微粒呈片状无晶体形大块 沉淀物 而pH6 9时无晶形大沉淀具粘性认 为这些物质粘附性在人体血管内壁可能性 较大 故易引起局部剌激与静脉炎 输液 输液的组成常用的输液有5 葡萄糖注射液 等渗化钠注射液 复方氯化钠注射液 葡萄糖氯化钠注射液 右旋糖酐注射液 转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂 血液 血液 血液不透明 在产生沉淀混浊时不 易观察 血液成份极复杂 与药物的注射 液混合后可能引起溶血 血球凝聚等现象 甘露醇 甘露醇注射液含20 以及25 甘露醇 为 一过饱和溶液 甘露醇在水中的溶解度 250 为1 5 5故20 已超过其溶解度 但 一般不易析出结晶 如有结晶析出 可加 温到37 使之完全溶解后应用 这种溶 液加入某些药物如氯化钾 氯化钠等的溶 液能引起甘露醇结晶析出 静脉注射用脂肪油乳剂 要求油的分散程度很细 油相直径在几个 m以下 这类制品与其它注射液配伍应慎 重 因乳剂的稳定性受许多因素影响 加 入药物往往能破坏乳剂的稳定性 产生乳 剂破裂 油相合并或油相凝聚等现象 输液与添加注射液间的相互作用 溶媒组成的改变 pH的改变 缓冲容量 离子作用 直接反应 电解质的盐作用 聚合反应 pH的改变 5 硫喷妥钠10 ml 加于5 葡萄糖500ml中则产生 沉淀 乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中 pH约6 45 24小 时分解3 若在糖盐水中 pH约5 5 24小时则 分解32 5 青霉素G在混后pH值为4 5的溶液中在4小时内损 失10 而在pH3 6时 一小时即损失10 4小 时损失40 的效价 先锋霉素5号在5 葡萄糖注射液中与维生素C注 射液配伍 24小时内含量下降8 9 溶媒组成的改变 注射剂有时为了有利于药物溶解 稳定而 采用非水性溶媒如乙醇 丙二醇甘油等 当这些非水性溶媒的注射剂加入输液 水 溶液 中时 由于溶媒组成的改变而析出 药物 如氯霉素注射液 含乙醇 甘油等 加入5 葡萄糖注射液中时往往析出氯霉 素 但输注液中氯霉素的浓度低于0 25 则 不致析出沉淀 离子作用 如乳酸根离子能加速氯苄青霉素的水解 若氯苄 青霉素在含乳酸的复方氯化钠注射液中4小时后可 损失20 则没有变化 乳酸根还能加速青霉素G 的分解 pH为6 4时青霉素G的分解速度与乳酸根 离子浓度 在0 1M 0 5M之间 成正比 且其作 用比枸橼酸根强 另一方面 青霉素G及某些半 合成青霉素如氨苄青霉素等在权性是能胺蔗糖 葡萄糖及右旋糖酐所作用使效价下降 但在370 和pH高于8 0时在10 葡萄糖 5 葡萄糖或6 右旋糖酐中其效价下降的趋势则能被足够量的碳 酸氢钠所抑制 在室湿失效变慢 直接反应 某些药物可直接与输液中一种成份反应 如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下 由于形成螯而合物而产生沉淀 但此螯 合物在酸性下有一定的溶解度 故在一般 情况下与复方氯化钠配伍时不同至于出现 沉淀 除Ca 外 四环素还能与Fe 形成 红色 AI 形成黄色 Mg 形成绿色的螯 合物 电解质的盐作用 两性霉素B在水中不溶 在强酸性及强碱性 溶液中能溶解 1mg ml 本品的注射用水 的溶液为胶体分散 只能加在5 葡萄糖注 射液中静滴 如果在大量电解的输液中则 能被电解质盐析出来 以致胶体粒子凝而 产生沉淀 聚合反应 些药物在溶液中可能形成聚俣物 如氨苄 青霉素10 的浓贮备淮虽贮于冷暗处 但放置期间 pH稍有下降便出现变色 溶 液变粘稠 甚至会产生沉淀 这是由于形 成聚合物所致 有人认为青霉素的变态反 应与形成聚合物有关 氯苄青霉素的聚合 作用认为与6氨基青霉素酸相似 青霉素G 与先锋霉素II亦有类似的反应 聚合物会引 起过敏 聚合物会引起过敏 聚合物形成 过程与时间及温度均有关 注射液之间的相互作用 pH改变的影响 盐酸四环注射液的pH1 8 2 98 而磺嘧啶钠的注射液的 pH 为8 5 10 5 以在混合 容易产生配伍变化 许多有机碱在水中难溶而需制成强本牟盐 如氯 丙嗪加盐酸制成酸氯丙嗪则在水中易溶 但当加 碱于酸氯丙嗪溶液中又会析出氯丙嗪 许多有机酸类 如巴比妥类 磺胺类等 在水中 难溶 需要加碱制成的钠盐才能配成溶液 所以 这类注射液与其它酸性液配伍后 由于混合液pH 的变化而往往容易产生沉淀 如盐酸四环注射液 与乳酸钠注射配伍时 则使盐酸四环素注射液pH 上升而析出四环素的沉淀 影响配伍变化的其它因素 配合量 反应时间 温度 氧与二氧化碳的影响 光敏感性 混合的顺序 成份的纯度 配伍与疗效的变化 药物相互作用 引起药物相互作用的因素很多 主要有以 几方面 胃肠道内或机体内药物间物理 化学反应 药物动力学方面 影响药物 吸收过程 影响药物分布过程 影响药物 代谢过程 影响药排泄过程 影响药物 在受体上的作用等 配伍与疗效的变化 药物相互作用 协同作用 即两种药物合并使用能使药物作用增 加 相加作用为两药物作用等于两药作用之和 1 增强作用现为大于两药作用之和 如氯丙嗪能延 长和加强中枢神经系统抑制药 如巴比妥类 和 镇痛剂的作用 1 拮抗作用 1 或1 0 一 胃肠道 机体内药物间的物 理化学反应 金属解毒剂能与某此金属离子形成络合物 如依地酸钙钠 盐酸半胱酸 二巯基丙醇 二巯丙磺酸 P盐酸酶胺等 为铅 砷 汞 锑等金属离子解毒剂它与这些金属离子络 合物 环状化合物等 四环素族抗生素在胃肠道中与二价或三价金属离子 形 成络合物 这些络合物在中性或弱碱笥会质中溶解度更低 因而影响四环素族药物的吸收 报导500mg四环素 500mg土霉素 300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亚铁同时 服用时抗生素的最血药浓度下降超过80 一些抗酸钙 氢氧化钙 氢氧化镁 氢氧化铝 碱性硝酸 三硅酸镁等 不宜与四环素族药物同时服用 有些反应可能促使药物吸 收 如氧化镁离子间形成络合物改变了华法令的溶解性所 致 二 药物动力学方面的配伍变化 影响吸收的相互作用 氨基糖甙类抗生 新霉素 卡 那霉素 链霉素 口服不同程度地影响维生素B12 铁剂 吸收 影响分布的相互作用 丙磺舒不但能抑制青霉素的肾排 泄 而且能降低青霉素的分布容积 影响代谢的相互作用 有些药物如洋地黄 巴比妥类 安定剂及杀虫剂中毒时 用安体舒通增加这些药物代谢 加速这些药物消除以达解毒目的 影响排泄的相互作用 庆大霉素与乙酰唑胺或碳酸氢钠 同服使尿碱化后 对患杆菌性尿道炎的病人 只要改用途 1 5剂量就有效果 同时可减轻庆大霉素的毒性反应 三 影响药物在受体上的作用 1 改变受体 2 改变作用部位的其它成分 3 对不同生理系统但具有效应或相反效应 的作用使总的生物效应增强或减弱 三 影响药物在受体上的作用 阿托品 筒箭毒碱及安心得安只具有很弱或不具有活性 但它能占有阻断如乙酰胆碱或肾上腺素等活性物质的效应 人们用受体竞争解释患者吸入异肾上腺素而增加死亡率 的原因 认为异丙肾上腺素的体内代谢 其产物质3甲基 异丙肾上腺素 使体内累积大量3甲基异丙肾上腺素 导 致哮喘进一步恶化 有些药物可能在作用部位通过非对抗竞争改变作用的强度 如甲状腺素增加华法对体的亲和力而增加作用 体内失 钾 如用利脲剂 使心脏对洋地黄强心甙更加敏感 由于 阻断在受体部位的一些代谢酶如单胺氧化酶或乙酰胆碱脂 酶 使作用部位的成分或成分量发生变化而引起作用改变 协同作用可由于二种药物分别作用于同一系统。