药物合成反应-第三章-酰化反应ppt课件.ppt

掌握酰化反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3羧酸为酰 化剂l反应应机理：直接亲电酰 化（双分子） L：离去基团 酰化能力较弱的酰化剂通常以双分子历程，经历 先加成后消除的机理完成酰化反应 这类酰 化剂一般包括羧酸、羧酸酯和酰胺等 1羧酸为酰 化剂l影响因素： 总的来讲，作为亲电酰 化，只要能让亲电试剂 酰基碳所带正电荷越多，或者让被进攻的氧所带负电 荷越多，就能促进酰 化反应的进行因此本章酰化剂的活性顺序：RCOClO4 RCOBF4 RCOX RCOOCOR RCOOR、RCOOH RCONHR；被酰化底物活性顺序胺醇、酚烃p酸碱催化： 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂 H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂 Nu-，从而加速反应 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进 攻的基团，从而加速反应进 行1羧酸为酰 化剂p底物结构：作为酰 化剂的羧酸，羧基位吸电子基越强，羰基碳电子云密度越低，越容易进攻氧原子所以羧酸的酸性越强，酰化能力就越强；另外，受到共轭效应影响，不饱和脂肪酸、芳香酸的酸性略强于饱和脂肪酸，所以酰化能力也略强。

但需要注意芳香酸羧基的两个临位，如果被占据，则由于位阻问题难 以酰化作为被酰化的醇/酚，电子云密度越大越好，但结合位阻因素，结论 是活性顺序：甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇；后三者因易形成稳定的碳正离子，容易水解 此外，酚（包括芳胺），由于共轭导 致电子云密度低，必须使用较强酰化试剂 1羧酸为酰 化剂l反应条件：酸催化反应，质子酸常用浓硫酸、磷酸、无水卤化氢等，成本低廉 也可以使用Lewis酸，通常收率高，不发生重排和加成等副反应，特别使用与不饱和酸/醇1羧酸为酰 化剂碳二亚胺类催化剂 通过与羧酸作用，增强羧酸活性，促进酰 化反应 可与4-二甲氨基吡啶（DMAP）合用，效果更佳！1催化剂剂DCC/DMAP DCC DCC/吡啶啶 吡啶啶 DMAP 三乙胺产产率/% 87 51 85 0 0 0羧酸为酰 化剂偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)催化剂 偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦催化，可提升醇的反应活性 1. 由于三苯基膦的位阻，伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应； 2. 反应后醇构型反转；1羧酸酯酰 化剂l反应应机理：双分子亲电酰 化l影响因素：p酸/碱催化 羧酸酯属弱活性酰化剂，需要适当催化。

酸催化可增强羧酸酯（酰化 剂）的活性； 碱催化可增强醇（被酰化物 ）的活性； 无论如何催化，酯交换都是 一种平衡，都可用平衡的手 段促进反应2羧酸酯酰 化剂p底物结构 与羧酸作为酰 化剂时 相同，羧羰 基连有吸电子基对酯 交换有利，而醇则连 有供电子基有利； 此外，酯的烷氧基对酯 交换也有影响，烷氧基上氧的电子云密度越低越好，换句话说 ，与 羧酸成酯的醇，其酸性越强越好：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5; 由于羧酸甲脂/乙酯 活性尚可，且生成 的低沸点醇可蒸馏 除去，所以常常看 到它们的应用2羧酸酯酰 化剂l应用特点： 普通羧酸酯活性较弱，实际应 用时还 可使用羧酸的活性酯 直接将下列试剂 加入反应体系即可，无需单独分离活性酯成分 羧酸硫醇酯： 羧酸吡啶酯 ： 羧酸三硝基苯酯：2酸酐做酰化剂l反应机理：单分子亲电 取代 酸酐属强酰化剂，可形成酰基正离子，对醇进行亲电 取代 酸酐通常需要催还，常见的条件是质子酸、Lewis酸或吡啶类 有机碱l应用特点 单一酸酐为酰 化剂，由于市售酸酐种类很有限，所以应用受限3酸酐做酰化剂 混合酸酐的应用 三氟乙酸-羧酸混合酸酐，适合于立体位阻较大的醇。

磺酸-羧酸混合酸酐，由于在碱性的吡啶条件下反应，特别适合于对酸敏感的叔醇、烯丙醇 和苄醇等 需要指出的是，三氟乙酸和磺酸自身都是强酰化剂，为避免它们直接与醇酰化，投料上需 要先与羧酸成酐，再滴加被酰化的醇3酰氯为酰 化剂l反应应机理： 与酸酐类 似，酰氯 属强酰化试剂 ，能解离出酰基正离子进行单分子亲电酰 化l影响因素：p酸碱催化 通常用Lewis酸或有机碱来催化酰氯 的酰化，吡啶类 有机碱兼具缚酸剂效果；p酰氯 的结构 与其他酰化一致，能是酰基碳电子云密度降低的就能促进反应，所以脂肪族酰 氯的活性一般强于芳香族酰氯 ；l应用特点1,2-邻二醇的选择酰 化 有机锡催化剂催化位阻小的伯醇酰化；4酰氯为酰 化剂非1,2-邻二醇的选择酰 化 2,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇酰化；仲醇的酰化 选用常规的吡啶做催化剂兼缚酸剂位阻更大的酰氯 和叔醇，加入氰化银有助于反应，较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)4酰胺做酰化剂l应应用特点 普通酰胺，由于氮原子的供电子效应，弱化了酰基的酰化能力，所以只有少数活性酰胺才 能作为酰 化剂，多数为酰 基咪唑和三氮唑衍生物 加入少量NBS 还可增强活性！5羧酸为酰 化剂 总总的来说说，胺的酰酰化与氧的酰酰化十分类类似，许许多机理、条件和方法都一致。

l反应应机理：双分子亲电酰 化 氮的亲核性强于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羟基高，但是羧酸能与胺形成盐，降低 了氮原子的电子云密度，不利于酰化l应用特点 活性太弱必须加DCC或CDI等催化剂1羧酸酯酰 化剂l反应应机理：与醇的酰化相同 羧酸酯对 胺的N-酰化可以看做是酯的氨解反应，与水解类似，存在平衡l应用特点 对于反应活性较低的原料，可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子 化以增加其亲核能力，但要严格控制水分； 活性酯同样适用于N-酰化，多用于多肽和抗生素等的合成2酸酐做酰化剂l反应应机理：与氧的酰化相同l应用特点 使用环状酸酐时 ， 高温条件下一般 的双酰化产物 使用光气（COCl2)或氯甲酸乙酯等可与羧酸生成混合酸酐3酰氯为酰 化剂l反应应机理：略l应用特点 反应常加入碱，不仅可以中和生成的氯化氢，防止胺生成铵盐 而降低亲核能力，有机碱有 时还可以与酰氯 生成酰铵盐 ，而起到催化作用 酰胺的氮原子活性很差，但在强碱NaH 的作用下，强行夺取氮上的氢，形成氮 负离子，增加了其电子云密度，使其可 再次酰化4酰胺做酰化剂l应用特点 活性酰胺作为酰 化剂，在温和条件下实现酰 化。

5芳烃碳的酰化 傅克酰酰化反应应l反应应机理：亲电 取代 不同反应条件决定具体反应历 程 ，以酰氯 /三氯化铝为 例，亲电试剂 可以有以下几种：l影响因素p酰化剂的影响 常用的酰化剂按活性顺序排列有酰卤 、酸酐、酯和羧酸等； a位为叔碳原子的酰卤 由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物；1芳烃碳的酰化 酰化剂的、位存在卤素、羟基、双键或羧基等基团时 ，可发生二次烷基化/酰化闭环p被酰化物的影响 主要是苯环的定位规则 此外，如果烷氧基邻位酰化，常发生烷氧基脱烷基化，例如上面的反应1芳烃碳的酰化p催化剂的影响 常用的催化剂为 AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H 和PPA等质子酸 通常情况下，以酸酐和酰卤为酰 化剂时 采用Lewis酸催化，而以羧酸为酰 化剂时则 采用质子 酸催化l应用特点1芳烃碳的酰化 Hoesch反应应与Gattermann反应应lHoesch反应应机理：l影响因素p被酰化物：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚酰化在氧上）1芳烃碳的酰化p腈的结构 腈基电子云密度越低反应越容易，所以脂肪腈活性大于芳香腈；吸电子基越多活性越好。

由于腈的活性很强，二氯乙腈可以与无活化的苯环发 生Hoesch反应l应用特点 BCl3可以催化一元酚和苯胺在其邻位酰化，也能催化芳香腈发 生Hoesch反应1芳烃碳的酰化lGattermann反应应 Gattermann反应应可看做是Hoesch反应应的特例，使用氰氰化氢氢来酰酰化芳环环，最终终得芳醛醛1芳烃碳的酰化 Vilsmeier-Haack反应 Vilsmeier-Haack反应，是以二取代甲酰胺/三氯氧磷为酰 化剂，对芳烃进 行的甲酰化反应l反应机理l应用特点 苯环上带有一个供电子基即可反应，酰化剂多为DMF等甲酰胺1芳烃碳的酰化 Reimer-Tiemann反应应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳环氢 被甲酰基取代的反应l应用特点 反应收率一般不高，且主要以邻位为主，但如果采用-环糊精（ -CD）为催化剂则 以对位 产物为主 此外，光照条件下Reimer-Tiemann反应也能以自由基机理发生1少量烯烃 碳的烃化l反应机理：酰基正离子对双键的加成再消除 由于反应条件与傅克酰化相似，因此该反应可看做脂肪碳原子上的傅克反应l应用特点 制备，-不饱和酮 由于碳正离子中间体稳定性因素，酰基引入到烷基取代较少的一侧。

炔烃的酰化，效果为酰 基“加成” 2羰基 位的烃化 活性亚亚甲基的酰酰化l反应应机理：l应应用特点 直接产物若是三羰基化合物，则其通常都不是最终产 物！因为羰基相互影响，增加了对方 的反应活性，后果是若酯水解成了羧酸，则加热往往脱羧；酯没水解，则另一个酮羰 基则 易受到亲核进攻，使该侧 的酰基脱落3羰基 位的烃化 又如：3羰基 位的烃化 Claisen酯缩酯缩 合反应应和Diechmann反应应l反应应机理： 含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合，失去一分子醇得到酮酯 l应用特点3羰基 位的烃化 Diechmann反应是同一分子内的酯缩 合反应l应用特点3羰基 位的烃化 酮酮、腈腈位羧羧酸酯酰酯酰 化l反应应机理： 碱性条件下酮的氢酸 性更强，形成碳负离子 进攻羧酸酯的羰基碳l影响因素p酮的结构 不对称酮，氢酸性越强越先反应，例如3羰基 位的烃化l应用特点 甲酸酯可引入醛基； 草酸酯可引入羧基； 碳酸酯可引入酯基；3。