抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求.pdf

抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求 2006 年 6 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 西安杨森制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 Ⅰ . 引言 .....................................................................................................................................1 Ⅱ . 背景 .....................................................................................................................................1 Ⅲ . 非临床病毒学研究 .............................................................................................................2 A. 作用机制研究 ..................................................................................................................3 B. 抗病毒活性 ......................................................................................................................4 1. 体外抗病毒活性 ...........................................................................................................4 2. 血清蛋白存在条件下的体外抗病毒活性测定 ...........................................................6 3. 抑制指数 .......................................................................................................................6 4. 体内抗病毒活性 ...........................................................................................................6 C. 细胞毒性及治疗指数 ......................................................................................................7 D. 体外联合使用的活性分析 ..............................................................................................7 E. 耐药性 ..............................................................................................................................8 1. 体外耐药病毒株的筛选 ...............................................................................................8 2. 基因型分析 ...................................................................................................................9 3. 表型分析 .......................................................................................................................9 4. 交叉耐药性 .................................................................................................................10 Ⅳ . 针对产生耐药性监测的提议 ...........................................................................................11 Ⅴ . 病毒学研究报告 ...............................................................................................................13 Ⅵ . 总结 ...................................................................................................................................13 附件 提交 HIV 耐药资料的指南 ..........................................................................................13 1抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求 . Ⅰ引言 制定本指南的目的旨在为研发抗病毒药品或生物制品（例如，治疗性蛋白和单克隆抗体）的申请人提供从IND前启动至新药申请（NDA）和上市后阶段的帮助。

申请人从本指南中可以初步了解到何种非 临床和临床病毒学研究数据 对于抗病毒药品的研究性新药申请（IND）、NDA或生物制品许可证申 请（BLA）的批准是最重要的本指南主要关注非临床和临床病毒学研究报告，同时针对收 集和提交给美国联邦食品药品管理局（FDA）的耐药性研究数据提出建议基于试 验数据撰写的非临床和 临床病毒学研究报告是FDA审评抗病毒药物的研究性申请和上市 申请的重要文件本指南中讨论的问题具体包括： z 明确的作用机制 z 确定研究药物特定的抗病毒活性 z 评价研究药物与其他可能与其合用的抗病毒药之间发生拮抗作用的可能性 z 提供对此研究药物产生病毒耐药性的研究数据 z 提供鉴定研究药物与已批准的其他作用靶 点相同的抗病毒药的交叉耐药性研究数据 FDA的指南文件，包括本指南在内并不构成具有任何法律效力的相关责任实际上，该指南只是描述了目前FDA对某个议题的观点 ，应将本指南仅视为建 议性文件，除非它引用了特定的法规或者法律要求在FDA指南 中使用的“应该”一词 表明“建议”或者“推荐”，而不是必须要求的某项内容 .Ⅱ 背景 本指南提出的建议仅仅基于抗病毒药品处的抗病毒药的审评经验， 以及药品申请人和学术界的经验。

由于本指南只是从大量的HI V-1的研究中总结获得了经验、经历和教训，因此本指南中通常以抗HIV-1产品的评价作为研究其他抗病毒药物的范例尽管不同病毒的检测方法和模型系统有较大的差异， 但本指南中的许多作用机制可以应用于治疗其他病毒感染（如乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒，流感病毒，鼻病毒，巨细胞病毒及人乳头瘤病毒）的抗病毒药物的研发病毒学领域发展日新月异，所以当积累了新的资料或当出现相关的需要时，我们将对此指南进行修订 为了方便申请人向本机构提交耐药性研究数据，我们制定了标准格式的文件范例（参见与本指南同时发布的独立文件）此文件范例作为独立文件发布，旨在帮助申请 2人将相关的信息提交给本部门如有必要，我们会对这些格式文件进行更新，并且提供针对其他类病毒的格式文件 关于新药临床申请和新药上市 申请的总体指南可从www.fda.gov/cder/regulatory/applications/ default.htm处下载为了方便审评和批准，我们鼓励申请人在进行 某一项研究性抗病毒药物研 发的早期即与本部门进行联系为了向具有潜在可能性的申请人提供帮助， FDA同意接受简略格式的IND（即pre-IND），并对其进行审评和评价。

如果申请人对于评价研究性药物在人体的研究程序不熟悉，则Pre-IND 就显得特别有用 www.fda.gov/cder/ode4/preind/getting.htm的链接中提供了关于向本部门提交pre-INDs的信息（“获得以IND前程序开始”)为了加快审评过程，FDA接受申请人提交的电子版 的申报资料关于提交电子申请的信息，可参阅FDA的网站 建议申请人在研发治疗正痘科病毒、流感病毒、严重急性呼吸综合征（SARS）病毒或其他新出现的急性暴发性感染疾病的研究性药物时，向本部门咨询其他的指导意见关于治疗天花和其他正痘科病毒的 抗病毒药物的相关信息可以参考 疫苗病毒-研发减轻天花疫苗并发症药物 的指南草案1申请人应认真阅读针对特定药 物的全部规范性条款2和其他适用的政府性和行业性的生物安全和生物安全保障条款 .Ⅲ 非临床病毒学研究 非临床病毒学研究有助于在进行人体试验前评价研究药物的安全性和疗效 建议申请人进行可鉴定研究药物的作用机制、 有助于证明研究药物在模型系统中的特定抗病毒活性，并能提供对此研究药物产生耐药的病毒学数据的研究此外，在临床治疗病毒感染的实践中，通常有必要将一种研究药物与其他已批准的治疗相同适应证的药品合用。

在这种情况下，最好先通过体外试验研究两种药物合用的活性，以便发现研究药物与其他抗病毒药物之间发生抗病毒活性方面的负面相互作用（如拮抗）的可能性 由于制药企业研发的治疗特定病毒性疾病的抗病毒药物很多，所以交叉耐药（对一种药品耐药后，导致病毒对同类的其他药品也产生了耐药性）可能会成为临床实践中的一个主要问题因此，从科学的角度而言，抗病毒药物研发过程中的下列信息就显得非常重要： 1本指南的最终版本代表了 FDA 目前在该议题上的观点为了确保您能够得到最新版本的指南，请浏览 CDER 指南的网页： www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 2参见 42 CFR part 73 以及 http://www.cdc.gov/od/sap/sitemap.htm. 3z 测定所研究的药物对具有相同目标分子或 复合物的其他已批准的药物产生耐药的相关病毒的抗病毒活性 z 测定已批准的药品对相同的目标分子或复 合物的研究药物产生了耐药性的相关病毒的抗病毒活性 建议申请人在启动1期临床研究前先进行非临床研究（如作用机制研究、体外抗病毒活性研究、细胞毒性和治疗 指数研究，以及血清蛋白结 合率对抗病毒活性影响的研究）。

当拟研发的药物针对的病毒存在体外感染系统时，申请人应在启动旨在考察研究药物与其他抗病毒药品合用的 疗效的临床试验前完成研究 药物与其他已批准的针对此病毒药品（如针对相同的蛋白靶点的所有已批准的药品以及可获得的研究药物，应从现存的每一类药物中至少选一种有代表性的药物进行研究）合用的体外活性研究此外，还建议申请人在对感染某一种 病毒的患者进行临床研究前 先通过体外试验筛选对。