非甾类抗炎药物的肾损害.docx

非甾类抗炎药物的肾损害非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）自阿司匹林于1898年首次合 成后，100多年来已有百余种产品上市，广泛用于抗炎、抗风湿、止痛和抗凝血等方面的治疗目前全世 界大约每天有3000万人在使用NSAIDs该药也成为全球使用最多的药物种类之一，其中不少药物已作为 非处方药使用使用NSAIDs产生的不良反应包括过敏反应，消化道损伤，肾损害等，严重者需要住院治疗， 极其严重的可造成死亡预防和减少NSAIDs的不良反应是目前全世界医药工作者共同关注的重要问题之 一由于NSAIDs引起的肾损害表现复杂多样，尤其应该引起临床医生的重视一、 NSAIDs肾损害的临床表现和异常实验室检查结果1. 临床表现：（1） 水肿：最常见的是外周水肿2） 尿液的改变：主要表现为尿少、泡沫尿、夜尿增多等2. 实验室检查（1） 尿液检查：可为轻度蛋白尿，也可为大量蛋白尿，有时可见镜下血尿或肉眼血尿，尿糖或尿氨 基酸可呈阳性，尿镜检可有白细胞，呈无菌性脓尿肾小管功能检查表现为尿浓缩稀释功能减退，NAG酶 增高2） 血生化：血肌酐升高和高钾血症。

3. 影像学检查：部分患者可有肾脏大小和皮质厚度的改变当出现肾乳头坏死时X线表现为肾盂、 肾盏充盈缺损，造影剂进入肾实质，包围着肾乳头而形成环形影，有时还可见肾钙化二、 NSAIDs肾损害的机制和影响因素（一） 抑制环氧化酶活性，使前列腺素（PG）合成障碍在生理状态下，应用NSAIDs尽管减少了肾内PG的产生，但由于此时肾内缩血管物质PG浓度都不高， 故对肾脏血流量影响不大；但在某些病理情况下（如肾脏有效血容量不足或某些肾脏病时），肾内缩血管 物质明显增加，机体需产生高浓度PG进行拮抗，此时若使用NSAIDs，PG生成减少，失去对缩血管物质的 拮抗，会使肾小血管收缩明显，尤以髓质的小血管收缩为甚，肾脏血管阻力增加，肾血流量及肾小球滤过 率显著下降，导致肾功能不全严重者会导致缺血性肾乳头坏死二） 毒性直接损害NSAIDs及其代谢产物对肾脏有直接毒性作用，长期大剂量服用NSAIDs，可抑制细胞内酶的活动，对 肾小管上皮细胞直接产生毒性作用由于肾髓质缺血，药物代谢产生的活性中间产物在肾乳头及髓质沉积， 可通过脂氧化酶途径导致肾乳头坏死三）细胞免疫介导现认为NSAIDs导致的急性间质性肾炎系细胞介导免疫反应引起，但是详细机制还未完全清楚。

免疫 组化染色证实肾间质中的浸润细胞多为T淋巴细胞，故认为迟发型变态反应在发病中起重要作用该T细 胞亦可通过分泌淋巴因子及血管通透因子影响肾小球基底膜通透性，诱发肾病综合征四） 决定NSAIDs肾损害发生的相关因素决定NSAIDs肾损害发生的相关因素包括NSAIDs类型、用法与用量以及是否存在促发因素等：1. 水杨酸、苯基保泰松、氨基比林及消炎痛等可引起肾乳头坏死；2. NSAIDs用药剂量与急性肾衰的发生与否以及程度有关；3. NSAIDs累积用药量及时间与慢性进展性肾衰发生程度有关；4. 同时使用两种NSAIDs，或联合使用咖啡因或可待因，均可加重肾毒性；5. 同时存在低血容量状态，充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、感染、糖尿病、肾功能损害的患者 以及老年人易发生NSAIDs肾损害五） NSAIDs易导致高钾血症的发生机制1. 由于NSAIDs抑制了 PG的合成而使肾素释放减少，醛固酮下降，使血钾升高，特别是同时应用ACEI 类药物、保钾利尿药时更为严重2. PG合成减少使肾小球滤过率下降，远端肾小管钠释放减少，限制了钾的分泌3. 集合管钾的排泌受局部PGE的介导，NSAIDs抑制了 PGE的合成而使钾分泌减少。

三、NSAIDs导致的各种类型肾损害（一）急性肾损伤NSAIDs所致的急性肾损伤程度轻重不一，多数患者临床上常仅出现轻度至中度肾功能不全，血清肌 酐及尿素氮轻中度增高，绝大部分病人停药后可恢复轻度肾功能受损者，除肾小球滤过率降低外，尿量 及体重变化不大，有时不易发现部分患者可合并肾病综合征NSAIDs所致的急性肾损伤易发生于以下高危患者，包括：①有效循环血容量不足的肾脏低灌注状态， 如充血性心力衰竭、低血压、肾病综合征、肝硬化腹水或大量使用利尿剂；②已有原发或继发肾脏疾病史 者；③高龄；④糖尿病合并高血压和动脉粥样硬化可导致急性肾损伤的NSAIDs主要有：非诺洛芬（Fenoprofen）、布洛芬（Ibuprofen）、萘普生 （Naproxen）、消炎痛（Indomethazone）、甲灭酸（Mefanamic acid）、托美汀（Tolmetin）、阿司匹林 （Aspirin）、乙酰氨酚（Acetaminophen）、双氟尼酸（Diflunisal）、扑热息痛（Paracetamol）、舒比 酸（Sulindac）二）急性间质性肾炎患者多为老年人，女性多见，常在NSAIDs服用数月后发生，临床上常缺乏药物过敏的特征性症状和 体征（如发热、皮疹、血及尿嗜酸性粒细胞增高）。

停药后多数患者的临床症状在数日或数周后明显改善 病理检查显示以间质小管病变为主，肾小球病变较轻光镜下特征性的改变为间质弥漫性水肿，伴有淋巴 细胞浸润，而浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润少见可见灶性肾小管萎缩和上皮细胞退变常见部分严重少尿 的患者还可见弥漫或灶性肾小管上皮细胞坏死免疫学病理检查绝大多数阴性部分患者NSAIDs导致的肾 损害长期存在，较难恢复，常进展至肾衰竭三） 肾病综合征NSAIDs引起的肾病综合征女性多见，一般在服用相关药物数月后出现蛋白尿，停药后临床症状可在 数周内缓解，重新使用同类药物可复发，也可自然复发其特征性的临床表现为肾病综合征范围的大量蛋 白尿实验室检查尿中除丢失大量蛋白外，还可见红细胞及白细胞增多，尿钠滤过减少在与NSAIDs相关 的肾损害中，临床为肾病综合征，病理为微小病变者约占10%，病理检查显示光镜下肾小球大体正常，或 有轻度系膜细胞增生，电镜下可见上皮细胞足突融合免疫荧光一般为阴性结果还有少数报道使用NSAIDs 后发生膜性肾病值得特别注意的是NSAIDs引起的肾病综合征可与急性间质性肾炎和急性肾小管坏死并 存四） 慢性间质性肾炎和慢性肾功能不全NSAIDs引起的慢性间质性肾炎和慢性肾功能不全起病隐匿，早期无特异性症状，多发生在此类药物 服用数月或数年后，常为不可逆性的肾功能不全。

临床上可有血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功能障碍 的表现五） 肾乳头坏死肾乳头坏死多见于长期联合使用NSAIDs，其损害程度与应用的药物剂量有关临床表现取决于坏死 的部位、受累的乳头数及坏死发展的速度，大多数病人在停药后肾功能可恢复正常临床上诱发肾乳头坏 死的因素较多，包括高龄、心血管疾病、血容量不足、糖尿病和尿路感染等急性肾乳头坏死是一种少见 的不可逆的NSAIDs相关的肾毒性，典型的临床表现为寒战、高热、腰痛、肉眼血尿及肾功能衰竭等，通常 是在严重脱水的情况下使用大剂量NSAIDs造成的慢性肾乳头坏死是由长期每日使用两种或者更多止痛剂 加上咖啡因或者可待因等引起，最常见的是阿司匹林和乙酰氨基酚联用，单独使用其中之一不会造成止痛 剂肾病四、NSAIDs肾损害的诊断1. 临床上有NSAIDs的用药史；2. 有急性肾损伤、慢性肾功能不全、肾病综合征、肾乳头坏死等相应临床表现；3. 典型的病理表现有助于鉴别诊断五、NSAIDs肾损害的治疗本病治疗的关键首先在于早期诊断，及时停用NSAIDs；其次是应保证充足的液体入量，从而促进药 物的排泄降低NSAIDs类药物的肾损害；第三是分别根据不同的临床和病理类型如肾病综合征、急慢性间质 性肾炎、急慢性肾衰竭等给予相应的治疗。

六、NSAIDs肾损害的预防1. 严格掌握NSAIDs使用的适应证，防止滥用；2. 尽量避免大剂量长期使用；3. 选用不良反应少的品种和剂型；4. 避免同时使用2种或更多种的NSAIDs或同时合用咖啡因或可待因；5. 当病人存在某些危险因素时，如老年人、有心血管疾病、血容量不足、有慢性肾脏病基础等，应 特别警惕NSAIDs可能造成的肾损害，宜加强对尿液和电解质，肾功能的检查在NSAIDs用药前 及用药后2周均应监测肾功能若血肌酐N2.0mg/dl，要停用NSAIDs。