镍的致癌机制.ppt

镍致癌机制v镍是人类在生产和生活中广泛接触的一种金属常接触镍的职业包括：镍的冶炼、提纯、电镀、制造不锈钢以及生产镍铬电池等有流行病学资料显示，职业与镍相关的人群，肺癌发病率较高，但其致癌机制目前尚不清楚镍致癌的几种机制v镍引起的表观遗传变异v镍诱导活性氧的产生v镍诱导的信号传导通路v镍对肿瘤相关调控因子的影响表观遗传的概念v表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递 甲基化的三个层面vDNA修饰v蛋白质修饰 v非编码RNA的调控表观遗传的调控机制v组蛋白修饰v染色质重塑vDNA甲基化 组蛋白修饰的主要途径：v 影响核小体中组蛋白与DNA双链的亲和性，使核小体变成开放式的疏松结构，促进基因转录过程 v影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性而发挥基因调控作用  组蛋白尾部修饰方式：v乙酰化(与基因转录激活密切相关)v甲基化(不同位点由不同的酶所负责，其生物学作用也不尽相同)v磷酸化(与有丝分裂、减数分裂、细胞凋亡、DNA损伤等过程中的染色质凝集有关)v泛素化(大约有50％的活跃基因序列处于泛素化的核小体中)。

 染色质重塑的后果v染色质紧密的超螺旋结构限制了转录因子对 DNA的接近与结合，从而抑制了真核细胞基因的转录过程  DNA甲基化vDNA的一种天然修饰方式，是哺乳动物细胞贮存表观遗传学信息的主要形式DNA甲基化是一种酶活动过程，是一类DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)的催化反应 甲基化的途径v1) 被动途径: 由于核因子N F 粘附甲基化的DNA , 使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化, 从而阻断DNM T1 的作用v 2) 主动途径: 是由去甲基酶的作用, 将甲基基团移去的过程  CpG岛甲基化v人类基因的1／3由散在的重复DNA片段组成，这些DNA片段中又有许多CpG二核苷酸聚集，称为CpG岛  组蛋白去乙酰化酶 组蛋白甲基化转移酶(HMT) ATP依赖的染色质重塑酶 染色质结构和活性 镍引起的表观遗传变异v通过全面的和靶向的DNA甲基化的干扰 v重塑编码基因调控区蛋白的结构导致众多抑癌基因表达沉默从而实现致癌效应v组蛋白H2A、H2B、H3、H4乙酰化的消失和组蛋白H2A、H2B泛素化水平的提高  例如：v沉默基因发生DNA的高水平甲基化和组氨酸残基乙酰化水平降低表明了甲基化对基因表达调节作用v镍通过切掉染色体组蛋白H2A碳端的特定模体诱导恶性变，并且利用蛋白印迹法检测到二价镍孵育细胞中发生异染色质组蛋白H2B末端剪切及特定残基的去氨基化和氧化，导致相关基因表达异常而引起恶性变v新的研究以荧光指示的方法证实镍诱导的癌细胞系中，发生染色体组蛋白H2A、H2B、H3、H4乙酰化的消失和组蛋白H2A、H2B泛素化水平提高小提醒vDNA甲基化的后果：主要是使包裹DNA的染色质模板致密度发生改变（即产生异染色质），也就是说此种致密状态阻止了细胞转录过程，因此使基因表达关闭。

染色质致密状态的四种酶：v染色质重塑(Chromatin remodeling)酶利用ATP水解产生的能量重建染色质结构v组蛋白乙酰基转移酶(HATs)催化组蛋白H3、H4中赖氨酸的乙酰化v组蛋白去乙酰基酶对组蛋白的蛋白成分中赖氨酸残基进行去乙酰化n 与前一种酶一起维持一种动态平衡状态；v组蛋白甲基转移酶(HMTs)使组蛋白的赖氨酸和精氨酸的残基甲基化小思考vDNA甲基化在正常生理以及对环境改变的适应过程中所起的作用vDNA甲基化作为有害作用的生物标志的可能性。