华北理工药物分析教案第3章 药物的杂质检查.doc

课程名称：《药物分析》 第 3 周，第 6 讲次摘 要授课题目（章、节）第三章 药物的杂质检查 第一节、药物的杂质与限量 【目的要求】通过本讲课程的学习，掌握药物的杂质与限量及其相关计算重 点】杂质限量计算难 点】杂质限量计算内 容【本讲课程的引入】药物能够绝对纯净吗？板书“杂质限量”本讲课程的内容】第1节 、药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度：1.杂质：任何影响药品纯度的物质均称为杂质2.杂质无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害3.药品纯度：指药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标 （1）主要由药品质量标准中的“检查”项下的杂质检查来控制 （2）药物纯度的评价：应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度 （3）药物纯度与化学纯度的区别： 共同点：均规定所含杂质的种类和限量 不同点：A. 药物纯度：1）又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物 稳定性等方面考虑 2）只有合格品和不合格品，不分等级 3）按国家药品标准进行检查 B.化学试剂的纯度：1）是从杂质可能影响化学使用的目的加以规定， 不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。

2）根据试剂的使用范围和使用目的划分等级. 3）按国家试剂标准检查. 二、杂质的来源： 1.生产过程中引入：药物在合成过程中未反应的原料、中间体和副产物、所用的试剂、溶剂、还原剂 、金属器皿、装置等 （1）原料药生产中引入的杂质 （2）制剂生产中引入的杂质 （3）无效、低效异构体或晶型： 1）光学异构体：左旋体和右旋体生物活性不同 2）几何异构体（顺式体，反式体）：顺式体与反式体的生物活性不相同 3）多晶型：晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性、体内吸收和疗效不同 2.贮藏过程中引入：外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、异构化、晶型转化、聚合等变化而产生的有关杂质 （1）易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 （2）易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等3、 杂质的种类与分类 1.按来源分： （1) 一般杂质:在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。

如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等 (2) 特殊杂质:在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质如阿司匹林中的游离水杨酸、甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等 2. 按毒性分: （1) 信号杂质:本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，称其为“信号”杂质如氯化物、硫酸盐等属于信号杂质 (2) 毒性杂质:对人体有毒害的杂质重金属、砷盐、氰化物等, 应严格加以控制，以保证用药安全 3.按化学类别和特性分类： （1）无机杂质:来源于生产过程，一般是已知的和确定的，直接影响药物的稳定性，反映生产工艺情况 (2) 有机杂质:合成中未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等 （3）残留溶剂：生产中使用的有机溶剂4、 杂质的限量 1.定义：药物中所含杂质的最大允许量 2.表示：百分之几或百万分之几（ppm） 3.计算： 若用ppm表示杂质限量 注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm 5、 检查方法1.限度检查法 （1）对照法：样品管和标准管比较；注意平行操作原则。

（2）灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下不得有正反应出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定 （3）比较法：取一定量供试品依法检查，测定特定待检杂质的参数与规定的限量比较，不得更大【本讲课程的小结】今天我们主要讲了药物的杂质及其分类、检查方法和杂质限量计算希望同学们重点学习杂质限量计算方法本讲课程的作业】1．溴化钠中砷盐检查：方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1µg砷)制备砷斑 ,规定含砷量不得超过4 ppm ,计算：应取供试品量(g)？ 2．胃复康中检查二苯羟基乙酸的方法如下：取本品0.5g，酸性下用乙醚提取后蒸干，残渣用无水乙醇10mL溶解后，在258nm波长处测定吸收度，不得超过0.02,求胃复康中二苯羟基乙酸的限量（以百分表示，二苯羟基乙酸在258nm波长处的E1%cm =19.7） 3.溴化钠中硫酸盐检查法如下：称取溴化钠0.5g，置50mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，加稀盐酸2mL，加入25%氯化钡溶液5mL，用水稀释至刻度精密吸取硫酸钾标准溶液（100μgSO42-/mL）2.0mL，依法检查，求溴化钠中的硫酸盐的限量为百分之几？ 4.异戊巴比妥钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水43mL溶解后，缓缓加稀盐酸3mL，随加随用强力振摇，滤过，弃取初滤液；取续滤液23mL，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2mL，依法检查，含重金属不得超过20ppm，求应取标准铅溶液（浓度为10μgPb2+/mL）多少mL？ 5.肾上腺素中肾上腺酮的检查：称取肾上腺素0.250g，置于25mL量瓶中，加0.05mol/L盐酸液至刻度，量取5mL置另一25mL量瓶中，用0.05mol/L盐酸液稀释至刻度，用此液照分光光度法，在310nm处测定吸光度，不得大于0.05，问肾上腺素的限量是多少？（以百分表示，肾上腺素 Ecm1% =453）课程名称：《药物分析》 第 4 周，第 7 讲次摘 要授课题目（章、节）第三章 药物的杂质检查 第二节 杂质的检查方法 【目的要求】通过本讲课程,学习杂质的检查方法。

重 点】色谱方法难 点】TLC 法和HPLC 法内 容【本讲课程的引入】如何检查药物中的杂质？板书“杂质的检查方法”本讲课程的内容】 第二节、杂质的检查方法一、杂质的研究规范 1. 有机杂质在药品质量标准中的项目名 （1）杂质的化学名：肾上腺素中的“酮体” （2）以某类杂质总称：利巴韦林中的“有关物质” （3）根据检测方法选用：“杂质吸光度” 2. 杂质检查项目的确定 ： 确定原则：针对性 （1）新药：经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质进行研究，包括无机杂质、有机杂质及残留溶剂 （2）原料药和制剂中的杂质：根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目规定降解产物和毒性杂质的检查项目 （3）单一对映体药物：其可能共存的其他对映体应作为杂质检查 （4）消旋体药物：当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目 3.杂质限度的确定 （1）确定原则：合理性，在确保用药安全有效的前提下，应考虑：生产的可行性及批与批之间的正常波动药品本身的稳定性 （2）根据每日剂量来制订质控限度 1）报告限度（reporting threshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。

2）鉴定限度（identification threshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构 3）质控限度（qualification threshold）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据 （3）有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质及总杂质 （4）仿制药品的杂质限度，应与已上市产品进行质量对比研究 4.杂质检查方法的选择与验证：用于杂质检查的分析方法要求专属、灵敏 （1）专属性：根据原料药或制剂的生产工艺及储存条件，以中间体、立体异构体、粗品、重结晶母液、经加速破坏性试验后的样品作为测试品进行系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求 采用HPLC法检查有机杂质时，常采用梯度洗脱 （2）检测限：要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于 该杂质的报告限度 2、 杂质的常用检查方法1.化学方法 （1）显色反应检查法：杂质与试剂产生颜色---- 比色法 (2) 沉淀反应检查法：杂质与试剂产生沉淀 1）比浊 2）重量法测定杂质的量 （3）杂质与试剂产生气体 （4）滴定法：滴定剂只与杂质反应，以一定浓度的滴定溶液滴定药物的杂质， 可以定量地测定杂质的含量 2.色谱方法 （1）TLC 法： 1）杂质对照品法：适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况 判断结果：供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照溶 液品溶液主斑点比较，不得更深。

2）供试品溶液自身稀释对照法：适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况 限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近的情况下使用 结果判断：供试品溶液所显杂质斑点与自身稀释对照溶液或系列自身稀 释对照溶液所显主斑点比较，不得更深 。