第一章 药物工艺路线的设计和选择.docx

第一章 药物工艺路线的设计和选择第一节 慨述第二节 药物工艺路线的设计第三节 立体化学控制与不对称合成第四节 药物工艺路线的选择第一节 慨一、概念1. 全合成药物－由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理 处理过程制得的物质——全合成2. 半合成药物—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理 过程制得的物质——半合成 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径3. 药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术 路线药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据它的技术先进性和经济合理 性，是衡量生产技术高低的尺度二、药物工艺路线的发展现状合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与化学反应就不一样，要求 的技术条件与操作方法亦随之不同，最终的产品质量、收率和成本亦有所不同，甚 至差别悬殊因此，采用技术先进，经济合理的生产工艺路线是极为重要的先决条件三、工艺路线的设计和选择在设计中孕育着选择，在选择中延伸着设计 一）理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。

二）药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原 辅材料有可靠来源的技术路线3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）第二节 药物工艺路线的设计一、药物工艺路线设计的对象和意义（一）药物工艺路线设计的对象所以，在设计工业生产上可能采用的工艺路线时，不单单要考虑制备成功的可 能性，更重要的是还必须符合工业生产的要求设计原则：树立生产规模化、同时考虑经济效益原辅材料的来源与供应是否有保证 能否采用价格低廉的工业晶能否实现连续化、自动化、提高劳动生产率能否避开或少用易燃、易爆和毒性大的物质，以保证安全生产, 防止和减少有毒“三废”的产生此外，还有合成步骤，技术条件，收率以及其它因素等问题二）设计药物工艺路线的意义1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不 能满足需求，因此需要全合成或半合成2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和 进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快 进入规模生产。

3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质 量，需要在工艺路线上改进与革新二、药物结构的剖析及工艺路线的设计方法：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结 构特点，采取相应的设计方法一）药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨 架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等例如，苯丙酸类抗炎药，当前常见的有布洛芬、酮基布洛芬、萘普生和苯氧布 洛芬钙等20余种，它们共有的化学结构为2位芳香基取代丙酸，它们也是a-甲基 芳基乙酸衍生物，它们都含有手性碳原子，一般在体内可由R型转化为S型；只有萘普生需分拆，其S（+）异构体有效布洛芬HC3HC3酮基布洛芬R，S构型表示法:R—顺时针S—逆时针 外消旋体：由等量 的对映体组成的 物质特点：等 量旋光度相同、旋 光方向相反、旋光 性恰好抵消—— 不显旋光性）共同化学 结构特点 为2位芳奈普生CH香基取代丙酸又如，酮基布洛芬的合成中若以二苯酮为原料，需在其间位引入碳-碳键，就不 能用 Fridel-Crafts 反应中的酰化反应，而只能用 Friedel-Crafts 反应中烷化反应，即 由二氯甲基醚(C1CH2OCH2C1 )进行烷基化反应，才能生成碳-碳键，引人氯甲基得其 关键中间体—3-氯甲基二苯基酮。

［傅—克反应：在无水三氯化铝等催化剂的作用下，苯环上的 H 原子被烷基或 酰基取代的反应，分别称烷基化反应和酰基化反应，统称傅克反应］化学结构测定的资料对设计工艺路线也很重要在用降解法测定化学结构时， 某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体因为在降解过程中，常需要 由降解产物复又化合成为原来的药物；以确证它们之间的结构联系特别是某些天 然药物的合成，可简化为它的某个关键中间体的合成例如，樟脑 (Camphor， 1-1) 的合成中，得知其降解产物樟脑酸(1-2)后，可设计为二羧酸化合物(1-3)再转变为樟 脑因此，仅需要考虑合成樟脑酸(1-2)方法药物制备工艺是一门制药工业的前沿学科，因此，它的综合性及实践性都很强 同时在实践中不断丰富、完善、发展，例如针对不同的药物，其制备工艺路线亦不 相同二)药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等 下面就结合具体药物制备工艺实例来研究、探讨所要设计的工艺路线1.倒推法倒推法——就是从最终产品的化学结构出发，将其合成过程一步一步地逆向推导进 行寻源的思考方法该法又称追溯求源法具体作法——从药物化学结构的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和经过 什么反应得到，逆向切断，连接、添加、清除、重排和功能基互换等。

如此继续追溯求源直到最后的前驱物质(即起始原料)为止后者应该 是易于得到，价格合理的化工原料，中间体、付产品或天然化合物药物分子中具有c—N、c—S、C—O等碳-杂键的部位，乃是该分子拆键部位，因其拆开均较 C--C 键为容易，故而可从这些易拆键人手，同时亦可考虑作为合成时 的连接部位，经追溯求源，最后达到已知的简单的起始原料，进而设计出药物制备 工艺路线例 1.抗疟药乙胺嘧啶的合成 根据嘧啶的合成规律，嘧啶环中有易形成的 C—N 键，1 2 3 4 5 6故可采用 N—C—N 与 C—C—C 两部通过缩合反应而得1-4rci2-位上有氨基，故N一C一N可用硝酸胍为原料，4- 位氨基可通过一C三N与胍分子上的氨基加成而得，5- 位上的对氯苯基和6-位上的乙基则必须事先准备好合成乙胺嘧啶的最 后一步反应应是生 成嘧啶环的缩合反 应前驱物质 ►其所用的原料及中间体 是可以购得的硝酸胍和2-丙酰基-对氯苯乙腈(1 —6)(实际上是用它的 烯醇式的丁醚)(1—5),在彎 Y—2內-ILNQj 企0陽CHjOT：醇钠存在下缩合而得Z、 o G%丙酰基-对氯苯乙腈(1—6)可以 通过Claisen缩合反应在对氯苯 乙腈(1一7)的a碳原子上导进丙 酰基而得到。

［克莱森缩合反应：指含有a -H 的酯在醇钠等碱性缩合剂的作 用下发生缩合作用失去一个分 子醇而得到什酮酸酯］(1-6)/\0 隔(1-6) (1-7)对氯苯乙腈的氰基：可以通过卤 素原子与氧化钠进行亲核取代 反应而得到卤素原子：可以通过芳香族化合 物的侧链卤化而得根据这样一步一步地往前 倒推，直至容易得到的原料对氯 甲苯止值得指出的是应用倒推设计工艺路线时，若出现二个或二个以上连接部位的形 成顺序，即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时，不仅要从理论上合 理安排，而且必要时还须通过实验研究加以比较选定例 2.如抗霉菌药益康唑 (Econazole ， 1 — 8)分子中有 C — O 和 C — N 两个拆键部位，则可从a、b两处追溯其合成的前驱物质A：按虚线a考虑C-O键可通过羟基的烷 化反应，利用氯甲基(— ch2ci)和第二醇作用这 样，益康唑(8)的前驱物质 就分为对氯苄基氯(9)和 a-(2, 4 二氯苯基)-B-(l —咪唑基)-乙醇(10)H0神阴栏NHYCl(I-1J)后者分子中有拆健部位 为C—N键，即从虚线b, 可考虑通过氨基的烷化 反应形成，于 是驱物质为a-(2, 4二氯苯 基)-B-氯代乙醇(11)和咪 唑(12)。

B：若先按虚线b考虑(1-B)(1-12)C—N键的形成也 采用胺的烷基化 反应，则前驱物质 为a -对氯苄氧基- B氯代-2，4-二氯 苯乙烷(13)和咪 唑12)分子中有 C—O拆键部位， 若从虚线a考虑， 故其前驱化合物 为(9)和(11)益康唑及其中间体分子的装配有 a、b 两种虚线考虑，即 a、b 两种连接方法， 但 C —O 键与 C--N 键形成的先后次序不同，这对合成有较大影响若用上述 b 法拆 键，(11)与(9)在碱性试剂存在下反应制备中间体(13)时，不可避免地将发生(13)自身 分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低(13)的收率因此，采用先形成 C-N 键，然后再形成C--O键的a法连接装配更为有利再用重氮化， Sandmeyer 反应制(1 - 11)而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯, 得对氯苄基氯可由对氯甲苯经氯化制得这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始 原料合成益康唑的合成路线可设计如下：COCHjCl H0CHCH.C1r Y Ha 1匚.!r 雄軌化-r itL. J * !J L J再剖析(11)它是一个第二醇；可由相应的酮还原制得故其前驱物质为 2， 4- 二氯-B-氯代苯乙酮(1—14),它可由2, 4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel—Crafts反应 制得。

a(l -8)适用范围：追溯求源法适合于分子具有C ^C、C=C、C-C键化合物的合成设计.乙烯通过Diels-Alder反应得至【」如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体 化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与狄尔斯-阿尔德反应：指共轭双烯类化 合物与含C三C、C=C的化合物相互 II 作用而生成不饱和六元环状物的加成反应2. 类型反应法对于新药的合成往往在文献上找不到现成的合成方法可资参考，或者虽有，但 不理想这时，可根据药物或它们的关键中间体分子的化学结构类型及功能基团的 情况，采用类型反应法进行设计 类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计 类型反应——一般系指功能基形成的单元反应和特殊反应(人名反应)，以及各类物 质的通用合成方法等适用范围：对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进 行设计例如，抗真菌病药物克霉唑(邻氯代三苯甲基咪唑)(38)的合成c—N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺。