药物合成反应第三章讲解.ppt

第三章 酰化反应 定义：有机化合物分子中引入 酰基的反应称为酰化反 应 用途1：活性化合物的必要官能团 降低氨基毒性 用途2：结构修饰和前体药物 用途3：羟基、胺基等基团的保护 防止氧化副反应 直接酰化反应 间接酰化反应 主要发生在碳、氧、氮、硫原子上 酰化反应 反应类型 •亲电酰化反应 •亲核酰化反应 •自由基酰化反应 第一节 氧原子上的 酰化（酯 化）反应 醇酚 伯醇仲醇叔醇 活性： 常用的酰化试剂： 酰胺、酯、羧酸、 酸酐、酰卤、烯酮 醇或酚的氧亲核进攻酰化剂的羰基碳(可能已由酸催化作用更加极化，甚至已形 成碳正离子)，由此加成到羰基上，然后消除酰化剂上的离去基团(该离去基团 可能需要预先质子化)，得到酯 机 理 叔醇的酯化：SN1机理 主要影响因素 • 底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子 当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化的 底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰 卤空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反应速率 低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所以叔醇的 酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。

• 酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为 酰卤(BrCl)酸酐酯酸酰胺，这一顺序实际上与离去基 团的离去能力一致 • 催化剂： • 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 • 3.1.3 酸酐为酰化剂 • 3.1.4 酰氯为酰化剂 • 3.1.5 酰胺为酰化剂 • 3.1.6 乙烯酮为酰化剂 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.1.1 质子酸催化 （1）均为可逆反应 （2）室温下反应速率甚低，要加热才能加速反应 （3）可采用浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体等 无机酸或苯磺酸等有机酸 （4）简单，但对位阻较大的酸及叔醇等易脱水 • 影响因素： （1）酸和醇的结构 （2）反应温度 （3）催化剂的影响及其选择 • 浓硫酸：一般低于100C可使用 • 干燥氯化氢：适用于以浓硫酸为催化剂时易发 生脱水等副反应的含羟基化合物的酯化，也常 用于氨基酸的酯化 • 对甲苯磺酸：适用于温度较高及浓硫酸不能使用 • 的场合 3.1.1.2 Lewis酸催化 • 收率高、纯度好，避免分解或重排 • 对位阻大的叔醇酯效果不好 • 四氯铝醚络合物：AlCl3的干燥醚溶液中通入干燥 HCl气体至饱和即得四氯铝醚络合物。

适用于低温 酯化 肉桂酸甲酯的合成：BF3催化 质子酸催化时双键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应 • 3.1.1.3 Vesley法：强酸性阳离子交换树脂 • DCC (二环己基碳二亚胺) 3.1.1.4 DCC及其类似物脱水法 DCC类似 物 1 加入有机碱可以帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，故在此反应过程中加入4-二甲氨基吡啶 (DMAP)等可以提高反应速率 2 主要用于原料昂贵或结构复杂、基团敏感难以衍生的场合，如多肽合成 J. Am. Chem. Soc., 1988, 110 (12), 4041-4042 3.1.1.4 Mitsunobu 反应： (a)DEAD (1)和三苯基膦(2)进行加成, 形成季鏻盐3, (b)对季鏻盐3 进行质子化, (c)形成烷氧鏻盐4, (d)发生SN2 型取代反应, 构型发生翻转, 生成产物R2X. 这是一个氧化还原反应, 三苯基膦被氧化成为三苯氧膦, 偶氮二碳酸二乙酯被 还原成为肼二碳酸二乙酯. 三苯基膦的三个苯基在醇与三苯基膦结合时会成为障碍，所以，该反应对伯醇和仲醇具 有选择性，而叔醇难以反应 醇与三苯基膦结合的产物与羧酸负离子反应时，相对于醇的结合物为SN2历程，所以醇的构 型在反应过程中会发生翻转。

利用这一特点，可对光学活性的仲醇进行构型转化 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 •酯交换反应为可逆反应，为使反应完全使产物中低沸点的醇 、酸或酯连续蒸出 1 中间过渡态将优先消除那些容易离去的基团(可参考离去基团的离去能力) 2 因为是可逆反应，消除哪个基团还与浓度有关(实际上这个因素可能更主要) 3 实际应用时，一般用高级醇置换低级醇 3.1.2.1 羧酸硫醇酯 活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成) 硫醇酯 前体 3.1.2.2 羧酸吡啶酯 n=5 (89%) n=11 (69%) 吡啶酯 前体 3.1.2.3 羧酸三硝基苯酯 难于分离,所以三种物质一起加入 Cl-TNB 三硝基苯酯酯可由三硝基氯氯苯与羧羧酸盐经盐经 加成-消除机理合成，而三硝基苯氧基则则是很好 的离去基团团，可顺顺利进进行酯酯交换换反应应 3.1.2.4 羧酸异丙烯酯 异丙稀酯酯可由羧羧酸与丙炔通过过加成反应获应获 得，其也可与醇进进行酯酯交换换反应应，此法适用于空 间间障碍大的羧羧酸 3.1.2.5 1-羟基苯并三唑酯 三唑酯酰化条件温和，选择性好，在伯醇与仲醇并存时可选择性地酰化伯醇；在羟基和氨基 并存时可选择性地酰化氨基(实际上低温反应可能也很关键)。

3.1.3 酸酐作酰化剂 强酰剂，不可逆，酸碱催化（酸活性通常比碱强） 适用范围: 1.难以反应的酚羟基或空间位阻较大得羟基化物 2.多元醇、糖类、纤维素、长链不饱和醇 反应难易与醇结构相关：伯仲叔（空间效应主要） 酸催化反应机理： 碱催化反应机理： 98％ 98％ 对位阻较大的醇可采用4-取代氨基吡啶作催化剂 -NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, Etc. BF3 当醇、酚羟基共存时，三氟化硼可对醇羟基选择性催化酰化 这个结果可以在一定程度上支持碱催化时活化羟基的机理实际上，究竟是活化酸还是活 化醇(酚)羟基可能与催化剂的碱性、亲核性以及羟基的酸性和反应条件有关 三氟甲磺酸盐 酚的酰化 混合酸酐法 • 活性强，范围广 • 更有实用价值 使酰基转移的方法 • 增大其位阻或离去能力； • 允许两个羰基可逆性进攻 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸 的酯化） 羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 ④其它混合酸酐 碳酸乙酯 • 3.1.3 酰卤作酰化剂 不可逆反应； 活性强，适用于位阻大的羟基酰化； 不如酸酐稳定； 用碱中和生成的HCl 有机碱还有催化作用： -NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 酚的酰化 1,2-二醇的选择性酰化 • 3.1.5 酰胺作酰化剂 酰胺 • 3.1.6烯酮作酰化剂 eg: (98%) (89%) • 3.1.7其他酰化剂 Ac-TMH Ac-TMH • 3.1.8 羟基保护 方法： •甲酸酯 •乙酸酯 •苯甲酸酯及其衍生物 3.1.8.1.甲酸酯保护基 • 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在 下选择性脱除。

• 保护方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过 氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及 DMF和苯甲酰氯的加成物等 • 脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性 试剂如非常稀的氨/甲醇 应用举例 3.1.8.2.乙酸酯保护基 •方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化 •应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA及三氟化硼的乙醚 复合物催化 •乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂， 可对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响 • 脱除方法： •50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除 •氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定 •Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱 除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 •DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 •碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％ ） •氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质 3.1.8.3．苯甲酸酯及其衍生物 • 应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护 • 苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基 苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。

• 以Bz2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学 活性醇发生构型反转 • 脱除方法： • 一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、 KOH等） • 格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除 • 将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物： • 保护羟基，酯多呈结晶状而易于分离 • 用碳酸钾-甲醇可进行选择性分解，因此在一些复杂化合 物的合成中（如前列腺素）得到应用 第二节 氮原子上的 酰化反应 胺基羟基 脂胺芳胺 伯胺仲胺 活性： 酰化剂活性顺序 机理： 3.2.1 羧酸为酰化剂 • 羧酸的酰化能力较弱，适于碱性较强的胺类的酰化 弱酰化剂，与胺成盐后使胺亲核能力下降 反应条件： 可逆反应，高温下脱水，对热敏性酸或胺不合适 （1）于反应体系中加入浓硫酸或通入干燥HCl及应用其它催 化剂(ZnCl2\PCl5 、NaOAc等)有助于反应进行 （2）芳环上有硝基的芳胺，可加多聚磷酸（PPA）共热，促 进反应例如： DDC（二环己基碳化二亚胺）类缩合剂：条件温和 CDICBMIT 3.2.2 羧酸酯为酰化剂 活性不如酰氯、酸酐，但易制备、不与胺成盐，广泛用于酰胺及 多肽的制备 对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子 化以增加其亲核能力。

非那甾胺中间体的合成：酯的胺解 在用酯对胺基酰化时加入BBr3或BCl3 ，可提高酰化 的收率例如： 活性酯法：常用活性酯 羧酸异丙烯酯(羧酸与丙稀加成物)以及酯肟 羧酸异丙稀酯(羧 酸与丙稀加成物) 以及酯肟 活性酯多用于多肽和抗生素等的合成 3.2.3 酸酐为酰化剂 活性低于酰氯，可被酸和碱催化常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等 加成-消除机理 混酸酐法：当酸酐难于制备时，可采用 常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐 DEPC •3.2.4酰卤作酰化剂 吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂 酰卤(X=Cl、Br、F)与胺作用时反应强烈快速，其中以酰氯应用 最多 为了获得好收率，必须不断除去生成的卤化氢以防止其与 胺成盐，中和卤化氢可采用加过量的胺或加入有机碱吡啶、三 乙胺，甚至强碱性的季胺化合物，有的可加入无机碱(如NaOH 、Na2CO3 、NaOAc等)，对于某些弱亲核性胺，可加入吡啶， 三甲胺等为催化剂，后者与酰化剂形成酰基铵盐(RCON+R’3)X- 而呈现出较高的酰化能力 Schotten—Baumann方法：加入NaOH Claisen方法：加入Na2CO3 由于酰氯活性强，一般在常温、低温下即可反应，故多 用于位阻较大的胺以及热敏性物质的酰化上。

乙酸钠的作用为缚酸，否则，生成的氯化氢与未反应的萘胺结合成盐，将降低氨基的亲核能力 3.2.5其它方法 RCON3 活性似酸酐，离去基稳定性大，不消旋 不稳定，受热易分解、爆炸 易重排 用于肽类合成 活性酰胺 Evens试剂 3.2.6芳胺酰化中的几个问题 选择性单酰化 84% 85% 3.2.7 氨基的保护 • 形成N-C键保护 • 1．酰基衍生物 • 2．氨基甲酸酯类衍生物 • 3．烃基衍生物 • 质子化及螯合作用 • 形成N-S键保护 • 单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基 • 1．甲酰化方法：①胺与98%甲酸共热在有些情况下 采用恒沸蒸馏法除去生成的水更好 • ②甲乙酸酐（乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用 生成）或甲酸五氟苯酯在室温下与胺反应 • ③ DMF与胺在硅胶存在下加热 • ④易消旋胺采用HCOOH-DCC-Pyr法 • ⑤铵盐用HCOOH与 • 在甲基吗啉下酰化 • 脱除方法：碱性水解；酸性醇解 其它：Pd/C-H, 乙腈-光照，肼解，过氧水解等 • 2.乙酰化方法：①用酰氯或酸酐通过酰化来制备 • ②在DCC存在下用酸直接酰化 • ③从。