抗生素的联合应用.doc

抗生素的联合应用  抗生素的联合应用与配伍联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。

因此要严格控制联合用药以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：1．混合感染2．严重感染3．感染部位为一般抗菌药物不易透入者4．抑制水解酶的菌种感染5．为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素1．葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药败血症等严重感染时，联合用药以杀菌药物为优，如①庆大霉素加耐青霉素的青霉素；②庆大霉素加红霉素或氯霉素；③头孢噻吩或万古霉素加利福平也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素，如①红霉素加氯霉素；②红霉素加庆大霉素或瞳那霉素；③红霉素加利福平或杆菌肽；④先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；⑤先锋霉素加万古霉素或杆菌肽2．肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多大多数大肠杆菌对链霉素、四环素耐药但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、氟哌酸等耐药率低，氨基糖甙类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用有其优点，但因耐药菌株多，所以常需联合用药，如①氨基糖甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等），β-内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。

3．绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重，多采用联合用药临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合4．变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素5．伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升，甚至出现耐多种药物的菌株临床上可选用庆大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用6．链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强，如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素（或其它氨基糖甙类抗生素）效果很好四）抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。

应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶硷、耐火酸氢钠等）配伍青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1小时内滴完这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与其它药物联用如与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强此外，抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物六）抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。

1. 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病5. 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多临床抗菌药物应用注意4. 1　抗菌药物的有效体液浓度和细菌药敏间的关系：抗菌药物能否起治疗作用取决于感染灶是否被清除各种途径给药后 ,药物在血液和其他体液、组织中达到杀灭和抑制细菌生长的浓度时，即认为已达到有效浓度组织、体液 (除血液外 )中的药物浓度又与血药浓度呈平行关系因此，在制订抗菌药物给药方案时通常以抗菌药物对致病菌的最低抑菌浓度 (ＭＩＣ)和血药浓度的关系作为主要依据。

一般而言，抗菌药物的组织体液浓度低于血药浓度，前者常仅为后者的 1/ 2～1/ 10，因此若要使感染灶内药物浓度达到有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为ＭＩＣ的 2～ 10倍，至少 2倍抗生素后效应 (ｐｏｓｔａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔ,ＰＡＥ)也是在制订给药方案时需综合考虑的重要指标之一某些抗菌药物作用于细菌一定时间，当去除抗菌药物后，其对细菌的生长抑制作用仍然可保持一段时间，此即称为ＰＡＥ新大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗菌药，氨基糖苷类等均有较长的ＰＡＥ，因此可根据ＰＡＥ的时间延长给药间期4 .2　抗菌药物应用的基本原则4. 2. 1　根据感染病原菌特点及细菌药敏结果选用药物：不同种类病原菌所致感染 ,抗菌药物选用不同，如考虑为社区获得性感染宜选用一代头孢菌素、青霉素等如考虑为医院获得性感染，则宜选用二、三代头孢；如考虑为ＥＳＢＬｓ(产超广谱β 内酰胺酶 )菌感染，则首选碳青霉烯类，如认为是产ＡｍｐＣ酶的细菌感染，则首选四代头孢菌素当然，也可选用碳青霉烯类抗生素又由于同种病原菌的不同菌株对药物的敏感或耐药情况也可有不同，因此一旦细菌感染的临床诊断确立，需在用抗菌药物前，尽可能早的留取血、尿、痰、脓液等标本送细菌学检查，以明确病原。

当临床经验性治疗无效时，应根据细菌药敏结果选择抗菌药物的使用4 .2 .2　按照患者的病理、生理特点用药：新生儿、老年人、孕妇、乳妇各具有不同的生理特点；有肝功能减退、肾功能不全、心力衰竭等原发病的感染患者也具有不同的病理基础上述特点均直接影响抗菌药物的体内过程，即：吸收、分布、排泄和代谢如老年病人，由于其有效肾单位明显减少，应用主要经肾排泄的药物如青霉素、头孢菌素类时需减量，过高剂量的应用有可能导致中枢神经系统毒性反应肾功能不全患者应尽量避免使用肾毒性抗菌药，如氨基糖苷类 ,糖肽类 (万古霉素、两性霉素Ｂ等 )如病情的确需要使用这些类抗菌药物，则一定要按内生肌苷清除率调整给药剂量和监测血药浓度4 .2 .3　抗菌药物在以下情况要严格控制或尽量避免应用：①抗菌药物的预防性用药 :抗菌药物用于防止1、2种特定细菌引起的感染常有效，但如期望用于防止多种细菌或任何细菌的感染，其结果则可能适得其反，即感染发生率未降低，高度耐药细菌感染常会发生并难以治愈，因此预防用药要有指征，不能随便滥用②抗菌药物的局部应用应尽可能避免；因其易导致细菌耐药性及过敏反应的发生③病毒性感染及不明原因的发热，除并发细菌感染外，不宜选用抗菌药物。

④一般并不需联合应用抗菌药，联合用药要有指征4 .3　抗菌药物的联合应用4 .3. 1　联合应用抗菌药物的适应症:①病原菌尚未明确的危重细菌性感染如中性粒细胞缺乏症患者发热提示为细菌感染时②单一抗 菌药物不能控制的感染如肠穿孔后所致腹膜炎常为需氧菌与厌氧菌的混合感染③单一抗菌药不能控制的严重感染如感染性心内膜炎或铜绿假单胞菌败血症等④需要长疗程治疗病原菌易对药 物产生耐药者如抗结核及抗真菌治疗时的联合用药⑤减少抗菌药物的毒性反应如两性霉素Ｂ与氟胞嘧啶联合,其剂量均可减少,从而降低了毒性反应联合用药时需选用具有协同作用或相加作用的药物,一般二联即可,多联不必要,除非二联的药物不能覆盖感染的细菌谱,尚可加用三联用药对细菌感染而言,青霉素类或头孢菌素类之一与氨基糖苷类的联合应用最为常见这种联合具有明显的协同抗菌作用,可提高疗效4 .3 .2　联合用药时,一定要搞清楚所联合的药物的性质,是杀菌剂还是抑菌剂,这样才能充分展示联合用药的优势通常把抗菌药物分为：Ⅰ类繁殖期杀菌剂,也称快速杀菌剂(如青霉素类、β 内酰胺类 )；Ⅱ类静止期杀菌剂(如氨基糖苷类 )；Ⅲ类快速抑菌剂,也称繁殖期抑菌剂(如大环内脂类 ,氯霉素 ,四环素类 )；Ⅳ类慢效抑菌剂,也称静止期抑菌剂(如磺胺类 )。

常见的联合用药的组合有以下几种4 .3. 2. 1　繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂,这类组合是最佳组合,可起到抗菌药物间的协同作用,其治疗效果可收到 1 1≥ 2的效果4 .3 .2 .2　繁殖期杀菌剂 繁殖期抑菌剂,这种组合应作一定的分析一般情况下不这样使用,因为此二类药物联合,可能产生拮抗,然而在某些特定的情况下是可以的如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时,加用氯霉素则可收到理想的治疗效果再如,当院内感染是由于医用装置(如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等 )所引起细菌的生物被膜病,则可先用 14圆环或15圆环的红霉素、克拉霉素去穿透细菌生物被膜,再联用新氟喹诺酮类药物或 β -内酰胺类则可达到好的杀菌效力4 .3 .2 .3　静止期杀菌剂 繁殖期抑菌剂该种联合则应先用繁殖期抑菌剂,再用静止期杀菌剂,方可收到二药相加或协同的疗效,否则只能起单一静止期杀菌剂作用4 .3 .2 .4　繁殖期抑菌剂 静止期抑菌剂 ,其作用也可起到累加的效果4 .3 .2 .5　繁殖期杀菌剂 静止期抑菌剂联合用药的效果则要看给药的顺序如先给繁殖期杀菌剂,再给静止期抑。