人卫5版医学免疫学第十二章T淋巴细胞介导的细胞免疫应答.ppt

第十二章第十二章 T淋巴细胞介导的细淋巴细胞介导的细 胞免疫应答胞免疫应答•T细胞特异性识别抗原阶段细胞特异性识别抗原阶段•T细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段•效应性效应性T细胞的产生及效应阶段细胞的产生及效应阶段 细胞免疫应答分为三个阶段细胞免疫应答分为三个阶段第一节第一节 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别MHC限制性限制性TCR在特异性识别在特异性识别APC所提呈的抗所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的抗原多肽形成复合物的MHC分子一、一、APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程•外源性抗原外源性抗原- -MHCⅡⅡ类分子复合物提呈类分子复合物提呈 给给CD4+T细胞识别；细胞识别；•内源性抗原内源性抗原- -MHCⅠⅠ类分子复合物提呈类分子复合物提呈 给给CD8+T细胞识别细胞识别二、二、APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用（（一）一）T细胞与细胞与APC的非特异结合的非特异结合（二）（二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合（（一）一）T细胞与细胞与APC的非特异结合的非特异结合T细胞利用表面的黏附分子（细胞利用表面的黏附分子（LFA-1、、CD2））与与APC表面相应配体（表面相应配体（ICAM-1、、LFA-3）结）结合，促进和增强合，促进和增强T细胞表面细胞表面TCR特异性识别和特异性识别和结合抗原肽的能力，结合抗原肽的能力，这种结合是可逆而短暂的。

这种结合是可逆而短暂的（（二）二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合•TCR识别特异性抗原肽识别特异性抗原肽- -MHC分子复合物；分子复合物；•CD3分子传递特异性抗原刺激信号；分子传递特异性抗原刺激信号；•CD4和和CD8分子分别识别和结合分子分别识别和结合MHCⅡⅡ类分子类分子和和MHCⅠⅠ类分子，增强类分子，增强TCR与与抗原肽抗原肽- -MHC分子分子复合物结合的亲和力；复合物结合的亲和力；•协同刺激分子受配体的结合，有助于维持和加协同刺激分子受配体的结合，有助于维持和加强强T细胞与细胞与APC的直接接触，并为的直接接触，并为T细胞激活进细胞激活进一步提供协同刺激信号一步提供协同刺激信号免疫突触免疫突触第二节第二节 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化•T细胞活化的第一信号：细胞活化的第一信号：TCR特异性识别结合特异性识别结合在在MHC分子槽中的抗原肽；分子槽中的抗原肽；•T细胞活化的第二信号：协同刺激信号细胞活化的第二信号：协同刺激信号（（CD28/B7）；）；•细胞因子促进细胞因子促进T细胞充分活化：细胞充分活化：IL-1、、IL-2、、IL-12等。

等一、一、T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子二、二、T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径TCR受体交联受体交联激活蛋白酪氨酸激酶：激活蛋白酪氨酸激酶：p56Lck、、p59fyn、、ZAP-70激酶活化的级联反应：激酶活化的级联反应：PLC-γ活化途径活化途径 MAP激酶活化途径激酶活化途径转录因子活化转录因子活化相关基因转录相关基因转录三、三、T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因•细胞因子基因：细胞因子基因：IL-2•细胞因子受体基因细胞因子受体基因•细胞原细胞原癌癌基因基因•黏附分子基因黏附分子基因•MHC四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化多种细胞因子如多种细胞因子如IL-2、、IL-4、、IL-6、、IL-7、、IL-12、、IL-15、、IL-18、、IFN-γ等参与等参与T细胞增殖和分化过程，细胞增殖和分化过程，其中最重要的是其中最重要的是IL-2⒈ CD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化Th0细胞细胞Th1细胞细胞Th2细胞细胞TregsTh17细胞细胞记忆性记忆性T细胞细胞IL-12 IFN- IL-4IL-1β IL-6 IL-23⒉ CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化CD8+T细胞增殖分化为细胞毒性细胞增殖分化为细胞毒性T细胞细胞（（CTL）和记忆性）和记忆性T细胞。

细胞初始初始CD8+T细胞的激活方式细胞的激活方式•Th细胞非依赖性的：高表达协同刺激分子的病细胞非依赖性的：高表达协同刺激分子的病毒感染毒感染DC，直接刺激，直接刺激CD8+T细胞产生细胞产生IL-2，诱，诱导导CD8+T细胞自身增殖并细胞自身增殖并分化为分化为CTL•Th细胞依赖性的：一般低表达或不表达协同刺细胞依赖性的：一般低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞激分子的靶细胞，，不能有效激活初始不能有效激活初始CD8+T细细胞，而需要胞，而需要APC和和CD4+T细胞的辅助细胞的辅助第三节第三节 T细胞的效应功能细胞的效应功能一、一、Th细胞的效应功能细胞的效应功能（（一）一）Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性（二）（二）Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性 （三）（三）Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性（（一）一）Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性⒈Th1细胞对巨噬细胞的作用（抗胞内病原体感染）细胞对巨噬细胞的作用（抗胞内病原体感染） Ø激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：•产生产生IFN-γ等；等；•CD40L-CD40结合；结合；•激活的巨噬细胞高表达激活的巨噬细胞高表达B7、、MHC II，分泌，分泌IL-12等等Ø诱生并募集巨噬细胞诱生并募集巨噬细胞：：•产生产生IL-3和和GM-CSF；；•产生产生TNF-α、、LTα和和MCP-1等等⒉Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用Ø产生产生IL-2等，促进等，促进Th1、、Th2、、CTL和和NK细胞等活化和增殖，细胞等活化和增殖，从而放大免疫效应；从而放大免疫效应；Ø分泌分泌IFN-γ促使促使B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强巨细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。

噬细胞的吞噬作用⒊Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用Ø产生淋巴毒素和产生淋巴毒素和TNF-α，活化中性粒细胞，促进其杀，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体伤病原体（二）（二）Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.辅助体液免疫应答辅助体液免疫应答产生产生IL-4、、IL-5、、IL-10、、IL-13等促等促进进B细胞增殖分化为浆细胞产生抗体细胞增殖分化为浆细胞产生抗体2.2.参与超敏反应性炎症参与超敏反应性炎症分泌分泌细胞因子细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染寄生虫感染（三）（三）Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生IL-17刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子泌多种细胞因子•分泌分泌IL-8、、MCP-1等，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；等，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；•分泌分泌G-CSF、、GM-CSF等，活化中性粒细胞和单核细胞，等，活化中性粒细胞和单核细胞， 并刺激骨髓造血；并刺激骨髓造血；•分泌分泌IL-1β、、IL-6、、TNF-α等诱导局部炎症反应。

等诱导局部炎症反应2.2.在固有免疫中发挥重要作用在固有免疫中发挥重要作用IL-17刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，募集和活化中性粒细胞等募集和活化中性粒细胞等二二、、CTL细胞的效应功能细胞的效应功能ØCTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒和某些胞主要杀伤胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等Ø效应过程包括：效应过程包括： 1.1.效效- -靶细胞结合靶细胞结合 （（TCR识别识别MHCⅠ类分子提呈的特异性抗原）类分子提呈的特异性抗原） 2.2.CTL的极化的极化 3.3.致死性攻击致死性攻击CTL杀伤靶细胞的途径杀伤靶细胞的途径Ø穿孔素穿孔素/ /颗粒酶途径颗粒酶途径穿孔素：穿孔素：储存于胞质颗粒中的细胞毒素，单体可插入靶细储存于胞质颗粒中的细胞毒素，单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成孔道，使水、电解胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解；质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解；颗粒酶：颗粒酶：一类丝氨酸蛋白酶，随一类丝氨酸蛋白酶，随CTL脱颗粒而分泌到细胞脱颗粒而分泌到细胞外，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过外，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。

激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡ØFas/FasL途径途径效应效应CTL可表达可表达FasL，并分泌，并分泌TNF-α、、LTα，这些效应分，这些效应分子可分别与靶细胞表面的子可分别与靶细胞表面的Fas和和TNF受体结合，通过激活胞受体结合，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡内胱天蛋白酶参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡CTL杀伤靶细胞的电镜照片杀伤靶细胞的电镜照片三、记忆性三、记忆性T细胞细胞记忆性记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的寿命较长的T淋巴细胞，淋巴细胞，表面标志为表面标志为CD45RA-CD45RO+，，当再次遇到相同抗原当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。