再谈人血白蛋白在重症患者中的应用.ppt

再谈人血白蛋白在危重患者 中的应用王志刚 河北省人民医院重症医学科 2013-7-24主要内容• 概述• 低白蛋白血症的原因• 低白蛋白血症与预后• HSA在液体复苏中的应用• HSA的其他用途人血白蛋白(human serum albumin，HSA)是由肝脏合成的一种小分子量、非糖基化、带负电荷的血清蛋白，具有物质结合、运输、抗氧化以及酶活性等多种功能Albumin: biochemical properties and therapeutic potential. Hepatology, 2005,41(6): 1211-1219.• HSA分子量约66000，等电点为4.7，由585个氨基酸组成，血浆中的正常值为40～50g/L，是血浆中含量最高的蛋白质 • 肝脏是人类血浆白蛋白的主要合成场所，营养中等的健康人每天可合成130～200mg/kg• 合成后经淋巴进入血循环而分布于全身的血液和体液中，并在血管内外经常互相交换，保持平衡• 影响白蛋白合成的主要控制因素为: (1) 可的松和甲状腺激素水平；(2) 内环境的胶体渗透压• 胰岛素、甲状腺素、可的松刺激白蛋白产生，而生长激素虽然可以减少尿氮丢失，但对合成白蛋白没有明显的作用。

• 渗透压降低时肝细胞的白蛋白合成加速，分解代谢减慢；渗透压超过正常则合成减慢，分解代谢加速Serum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia,1998; 53: 789- 803￿￿• 白蛋白的合成量没有限制，而且合成的白蛋白在体内也不 累积存储• 人体内白蛋白总量为300 克左右，约40%在血浆交换池中 ，60%位于血管外(与组织结合, 不在循环内) • 每天白蛋白在血管内皮上以9- 12g 速率或人体总白蛋白的 4%分解代谢通过核素标记蛋白可检测体内白蛋白内皮 上的分布起初2h，毛细血管转移交换率以每小时4.5% 快速血浆清除，此分布的半衰期大约15h，然后以每日 3.7%进行较慢的血浆清除，半衰期大约19dThe role of albumin in critical illness￿￿ Br J Anaeth, 2000; 85: 599- 610正常情况下, 白蛋白从毛细血管壁至组织间隙, 通过淋巴系统重回到血管内，白蛋白循环一次的半衰期 是16h白蛋白的毛细血管壁移动可由毛细血管转移 漏出率( TER) 来测得, TER 是每小时血管内白蛋白 的漏出率，大约4%~5%。

TER 由毛细血管和组织间隙的游离白蛋白浓度决定白蛋白毛细血管通透 率、溶解度、溶质转移与通过毛细血管壁的电荷有 一定关系• 血管内皮表面(ESL)有一层血管内皮表层，在电镜下观察呈0.4～1.2μm厚的膜，是防止蛋白质漏出血管外的重要屏障ESL由吸收的血浆白蛋白和内皮细胞膜结合的多糖-蛋白质复合物与流动的血浆形成动态平衡• 白蛋白与多糖-蛋白质复合物的结合是由两性白蛋白分子上携带正电荷的精氨酸、赖氨酸残基与多糖-蛋白质复合物上带负电荷的硫酸基团通过静电吸引而实现的Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability. Anesthesiology, 2006, 104(6): 1223-1231.HAS的功能1. 容量作用：维持胶体渗透压 2. 非容量作用： •协调保护血管内皮细胞完整性 •能结合转运许多内源性和外源性化合物 •抗氧化 •创伤修复 •保护血细胞，调节凝血功能 •抗炎作用 •……• HSA是小分子蛋白，易溶于水，其表面的负电荷可吸引钠离子，从而保留水分。

• 每克白蛋白可产生5.5mmHg的COP，(每克球蛋白仅产生 1.4mmHgCOP) , 可贡献70%~80% 的血浆胶体渗透压在 血循环中, 每克白蛋白可结合18mL水，能阻止液体从血管内向血管外扩散• 每5g白蛋白与100mL血浆或200mL全血保留循环内水分的能力相当• 5%白蛋白为等渗白蛋白; 20%、25%白蛋白为高渗白蛋白维持胶体渗透压• 生理情况下，HSA主要以带一个自由硫氢基的还原形式存在(HSA-SH)，也称硫基白蛋白• 半胱氨酸-34的硫氢基部分有助于硫醇化作用和亚硝基化进程，这与HSA在体内的多种作用有关• 小部分HSA以二硫化物形式存在，且含量随年龄增长而增高，在氧化应激等疾病状态时也会增高Aging-related changes in the thiol/disulfide redoxstate: implications for the use of thiol antioxidants[ J]. Exp Gerontol, 2002, 37(12): 1333- 1345.抗氧化作用结合转运药物白蛋白带有19 个高纯负电荷, 同时分子结构中有77%的螺旋份额, 对各有机和无机小分子均具有高度可逆性结合能力, 能产生强大的运输作用, 如脂肪酸、激素、胆红素、离子、一氧化氮、花生四稀酸代谢物和药物等。

因此, 如果血浆中白蛋白的浓度下降则可能导致胆汁酸淤积, 游离药物浓度增加等, 进而引起毒性反应纠正低蛋白血症使临床获益也可能和此功能有关白蛋白作为药物载体的应用已越来越广泛，其载药方式主要有两种: 一是使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物，即化学偶联的白蛋白载药可改善药物的药代动力学特性，如延长药物半衰期，增强药物活性等; 二是依赖蛋白与药物的相互作用将药物包埋于白蛋白纳米颗粒中，即物理结合的白蛋白载药可优化药物某些体外特性，包括提高溶解性和稳定性等载体主要内容• 概述• 低白蛋白血症的原因• 低白蛋白血症与预后• HSA在液体复苏中的应用• HSA的其他用途术后血浆白蛋白低下的原因很多： ⑴外科患者术后蛋白处于高代谢状态，表现为蛋白 分解代谢加速，合成代谢下降，造成持续的负氮 平衡； ⑵外科手术创伤早期患者身体存在全身性炎性反应 ，大量的炎性介质和细胞因子会使毛细血管内皮 细胞间隙增大，细胞膜通透性增加，部分白蛋白 渗漏到组织间隙中，产生全身毛细血管渗漏综合 征，导致术后早期的低蛋白血症• 危重病人低白蛋白血症最常见的原因可能是白蛋 白的丢失及毛细血管渗透率增加致白蛋白血管内 外分布改变。

• 正常情况下, 白蛋白的合成和降解呈稳态过程，输 注外源性白蛋白2h 后约有10%的白蛋白开始进入 血管外组织间隙, 约20d后达到平衡但危重病人 的血浆白蛋白半衰期缩短至5.52- 11.76dAlbumin kinetics in hypoalbuminemic patients receiving total parenteral nutrition. JEPN J Parenter Enteral Nutr, 1996; 20( 6) : 424￿￿• 当应激、外伤、脓毒症时，尽管它的半衰期很长，血清白蛋白水平会降低这与合成降低、分解代谢增加及血管内外再分配有关受伤和感染会导致血清白蛋白水平在3-7日降低大约1-1.5g/dlSerum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia,1998; 53: 789- 803￿￿• 李维勤等研究提示腹腔感染时，白蛋白mRNA 表达受抑是低白蛋白血症的重要原因，而内毒素及其激活的细胞因子是 介导白蛋白合成抑制的重要因素• 腹腔感染时白蛋白浓度如此快速的下降, 很难单独用白蛋白合成减少来解释李维勤等研究推测在创伤感染的急性期， 白蛋白快速从血管内向血管外分布是介导白蛋白浓度快速下 降的主要因素；而在慢性感染患者或外科应激患者内稳态相 对稳定的阶段，白蛋白合成减少和白蛋白分解增加是介导低 白蛋白血症的主要因素。

• 来自脓毒症小样本的研究显示, 5%白蛋白和0.9%生理盐水增加组织间隙容量相等, 但提高血管内容量则白蛋白更有效Margarson 等对70 例脓毒症休克病人和26 健康人, 均给予20%白蛋白, 在30 分钟内扩充相等的血容量, 但是脓毒症休克病人血清白蛋白浓度下降较快Changes in serum albumin concentration and volume expanding effects following a bolus of albumin 20% in septic patients. Br J of Anesthesia, 2004;92; 6:821-6主要内容• 概述• 低白蛋白血症的原因• 低白蛋白血症与预后• HSA在液体复苏中的应用• HSA的其他用途• 从Medline、Cochrane Library和EMBASE 等数据库收集到的71 份组群研究提示: 血清白蛋白浓度与患者的预后和病情严重程度密切相关白蛋白低于25g/L的危重患者并发症发生率将提高4 倍，病死率升高6 倍Association of serum albumin and mortality risk. J Clin Epidemiol, 1997, 50: 693-703.• 低白蛋白血症被证实与增加住院病人和社 区老年人群的死亡率和发病率有关。

Serum albumin concentration and clinical Assessments of nutritional status in hospitalized older people: different sides of different coins? J Am Geriatrsoc, 2002; 50:631- 637￿￿在急、慢性疾病时，血浆白蛋白含量与其 死亡危险呈负相关C-reactive protein and albumin as predict ors of all cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease . Kidney Int , 2005, 68(2) : 766- 772• 择期手术中低白蛋白血症将增加感染、降低机体免疫等有关不良后果已被证实数年来自大型的手术风险研究结果提示，相比于病人其它的术前指标，血清白蛋白浓度的高低可较好的预示患者的预后Preoperative serum albumin level as a predictor of operative mortality and morbidity￿￿ Arch Surg,1999; 134: 36- 42￿￿一项大型荟萃分析，包括90个分析低蛋白血症对预后的预测性的系列研究( n=291433) 和9个研究纠正低蛋白血症治疗的前瞻性对照试验(n=535) 发现，低蛋白血症患者白蛋白水平每降低10g /L，其病死率增加37%，并发症发生率增加89%。

景炳文，内科急危重症杂志2012 年第18 卷第4 期• 白蛋白用于低血容量、休克、烧伤、手术 、外伤、心肺旁路术, 急性呼吸窘迫综合征( ARDS) 、血液透析、急性肝衰竭及腹水等 多种疾病的治疗Patient survival after human albumin administration￿￿￿￿ Ann Intern Med， 2001; 135: 149- 164主要内容• 概述• 低白蛋白血症的原因• 低白蛋白血症与预后• HSA在液体复苏中的应用• HSA的其他用途• 在美国，约25%的白蛋白是用于急性低血容量( 如手术失血、创伤出血) 患者，约12%的白蛋白用于其他原因的低血容量(如感染)The good, the bad, and the ugly:should we completely banish human albumin from our intensive care unis? Anesth 。