医学免疫学-15Tolerance.ppt

1第十五讲免疫耐受免疫耐受 Immune tolerance*2三个名词• 免疫耐受：– 机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性特异性无应答 状态– 免疫耐受也称为负免疫应答– 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原• 免疫缺陷：遗传或疾病等因素→ → →非特异性非特异性• 免疫抑制：使用免疫抑制剂等→ → →非特异性非特异性*3免疫耐受性的定义————机体对某一抗原无反应性，而对其他抗原的反应性正常，所以是特异性免疫无反应，又称为免疫耐受性所以免疫耐受性是指对机体免疫系统接触某一抗原后形成的特异性无应答状态4非特异性免疫无反应性──是指机体对任何抗原的刺激均不应答1、免疫缺陷：免疫系统缺陷或免疫功能障 碍；2、免疫抑制：应用免疫抑制剂等措施所造 成；*5免疫耐受性与免疫抑制的区别免疫耐受 免疫抑制immune tolerance immunosuppression形成原因 特异性TL或BL抑制或灭活 用人工方法使免疫功能暂时抑制状态对耐受原的需要 耐受原的持续存在 无需特异性抗原存在持续时间 较长时间 暂时对抗原刺激的反应性 特异性无反应性 对所有抗原无反应性意 义 维持自身稳定 延长移植物存活时间*6免疫耐受免疫耐受• 第一节 免疫耐受的形成及表现• 第二节 免疫耐受机制• 第三节 免疫耐受与临床*7免疫耐受的形成及表现• 一、胚胎期及新生期接触抗原导致的免疫 耐受 • 1、胚胎期嵌合体形成的耐受 • 2、在胚胎期人工诱导的免疫耐受*8免疫耐受的形成及表现• 1、胚胎期嵌合体形成的耐受 • Owen(1945)发现的异卵双生胎牛形成的血型嵌合体（ chimeras），出生后皮肤移植不排斥。

9免疫耐受的形成及表现2、在胚胎期人工诱导的免疫耐受Medawar等（1953年）：将CBA系黑鼠的淋巴细胞在胚胎期接种在A系白鼠的胚胎内，A系白鼠在成熟后能接受CBA系黑鼠的植皮而长期存活，揭示当体内的免疫细胞处于发育阶段时，可人工诱导其 对“非己”抗原产生耐受10人工诱导新生期小鼠新生期小鼠免疫耐受*11人工诱导成年期小鼠成年期小鼠免疫耐受反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠BSA+弗氏完全佐剂 不出现对BSA的抗体应答• 实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚 胎期和新生期明显困难12二、后天接触抗原导致的免疫耐受• 1、抗原因素 • ⑴、抗原剂量*13抗原剂量与免疫耐受过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受 TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受低剂量 低区带耐受 仅使T细胞耐受 高剂量 高区带耐受 T、B细胞均致耐受• 辅以佐剂不易引起免疫耐受 • 低剂量抗原长期在体内易致耐受*14二、后天接触抗原导致的免疫耐受• 1、抗原因素• ⑵、抗原类型及剂型• 分子量小的抗原导致免疫耐受能力强• 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为致耐原• ⑶、抗原免疫途径口服或静脉注入易致耐受静脉注射＞腹腔注射＞皮内、皮下注射*15二、后天接触抗原导致的免疫耐受• 1、抗原因素• ⑷、抗原持续存在——自身抗原反复刺激，缺少共刺激信号• ⑸、抗原表位特点• ——诱导Treg细胞活化的抗原表位• ⑹、抗原变异• ——HIV*16二、后天接触抗原导致的免疫耐受• 2、机体方面的因素⑴、遗传背景（种属和品系）• 灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期• 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功⑵、机体免疫状态• 免疫系统发育不成熟的个体易致耐；• 单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受；• 免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受• 联合用药才能使诱导耐受成为可能；*17免疫耐受免疫耐受• 第一节 免疫耐受的形成及表现• 第二节 免疫耐受机制• 第三节 免疫耐受与临床*18免疫耐受形成的机制一、中枢免疫耐受中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自 身耐受。

1、胸腺内发育中的T细胞→ 阴性选择→识别自身抗原的 未成熟T细胞→凋亡2、骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) → 阴性选择 →识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处 于无反应性(anergy)状态*19胸腺内发育中的T细胞*20免疫耐受形成的机制二、外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外 源性抗原形成的耐受产生机制：1、克隆清除及免疫忽视2、克隆无能及不活化3、免疫调节细胞的作用4、细胞因子的作用5、信号转导障碍6、免疫隔离部位的抗原*21免疫耐受的细胞基础及形成机制*22B细胞的耐受途径*231、克隆清除及免疫忽视• 存在高亲和力TCR的T细胞，APC提呈自身抗原，共刺激 分子表达低→自身T细胞凋亡——克隆清除• 存在低亲和力TCR的T细胞，APC提呈自身抗原，但不表 达共刺激分子→自身T细胞不足以活化——免疫忽视• 病原体感染、自身抗原模拟→APC活化→共刺激分子表达→诱导自身免疫应答（打破耐受）*242、克隆无能及不活化• iDC能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子 • 组织细胞能提呈自身抗原，但不表达第二信号分 子 • 自身反应性T细胞克隆无能→凋亡• 病原体感染→APC活化→共刺激分子表达→诱导自身免疫应答（打破耐受）*254、细胞因子的作用• 低浓度细胞因子→自身反应性TL/BL有限增殖→维持外周淋巴细胞库容→免疫耐受• 高浓度细胞因子→自身反应性TL/BL大量增殖→外周淋巴细胞库容扩大→打破免疫耐受→自身免疫病*26免疫耐受免疫耐受• 第一节 免疫耐受的形成及表现• 第二节 免疫耐受机制• 第三节 免疫耐受与临床*27免疫耐受与临床（一）建立免疫耐受1、口服免疫原——诱导局部免疫应答，抑制全身免疫应答2、静脉注射抗原——输注同种异型血细胞3、移植骨髓或胸腺——建立正常免疫网络调节功能4、转染基因——骨髓干细胞转染5、脱敏治疗——皮下多次注射小剂量变应原6、防止感染——减少/缓解自身免疫病7、诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞8、自身抗原肽拮抗剂的使用*28外周免疫耐受的诱导形成Treg*29免疫耐受与临床（二）打破免疫耐受1、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗肿瘤抗原疫苗转染第二信号基因2、抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗抗CTLA-4单抗CpG逆转Treg抑制功能3、细胞因子及其抗体的合理使用4、多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子*30小结1、免疫耐受是淋巴细胞对抗原的特异性不应答。

2、对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常功能3、主要机制：中枢耐受、外周耐受4、免疫耐受与临床医学密切相关。