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04血管内皮细胞的病理生理学0421教学教案.ppt

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    • 血管内皮细胞血管内皮细胞的功能的功能概概 述述血管内皮细胞(vascular endothelial cells, VEC)功能复杂而重要,各种因素使VEC功能异常或损伤,常是原发或继发性心血管病变及器官功能发生障碍的重要原因一、屏障和物质一、屏障和物质转运作用转运作用毛细血管由单层EC构成,中介血液与组织细胞的物质交换1 1、毛细血管内皮细胞的分类、毛细血管内皮细胞的分类(1)连续内皮:见于皮肤、骨骼肌、平滑肌、心肌和肺等细胞间裂隙小,允许水、离子、比血浆蛋白分子小的其他溶质通过水和脂溶性的O2、CO2可经细胞膜和胞浆通透,也可经吞饮囊泡转运物质(2)有孔内皮细胞:存在于胃肠粘膜、腺体、肾小球和肾小管周围的毛细血管细胞厚度薄,且有小孔,小孔外仍有基膜,对水和小的溶质通透性较高1 1、毛细血管内皮细胞的分类、毛细血管内皮细胞的分类(4)紧密连接内皮细胞:分布于中枢神经系统(血脑屏障)和视网膜细胞较高大,细胞连接紧密,胞内少有吞饮囊泡,一般只允许水和脂溶性物质通过,离子、葡萄糖或氨基酸需经载体转运(3)非连续内皮细胞:存在于肝、骨髓和脾血窦细胞间的间隙宽达1m(2)滤过与重吸收:低分子可溶性物质随水移动进行物质交换。

      滤过和重吸收的决定因素是有效滤过压其大小等于血浆静水压(血压)细胞间液胶体渗透压血浆胶体渗透压细胞间液静水压主要影响因素是血管内平均血压和血浆胶体渗透压 2 2、物质交换、物质交换 血液经毛细血管壁与细胞间液进行物质交换的方式有扩散、滤过与重吸收、吞饮三种(1)扩散:是主要的物质交换方式物质以分子热运动扩散,交换方向和速率与物质分子大小及血管壁两侧浓度差的大小有关非脂溶性物质经细胞间隙、脂溶性物质经细胞扩散 (3)吞饮:较大的分子如血浆蛋白质,可经内皮细胞血液一侧的膜形成吞饮囊泡,被运送到另一侧,再经胞吐作用向细胞外排出 二、物质代谢二、物质代谢VEC的物质代谢高度复杂,包括蛋白质、脂质和醣类代谢;生物活性物质分泌、活化、转化、灭活;对有害物质的清除2 2、生物活性物质的分泌、活化、转化和、生物活性物质的分泌、活化、转化和灭活及对有害物质的清除作用灭活及对有害物质的清除作用1 1、蛋白质、脂质和醣类的代谢、蛋白质、脂质和醣类的代谢 结缔组织成分(蛋白和醣类):胶原、FN、凝血酶敏感蛋白(TSP)与蛋白酶类;多糖类物质(硫酸软骨素和类肝素) ) 膜上受体和多种肽类活性物质:膜上脂蛋白酯酶降解甘油三酯;LDL受体、HDL与乙酰LDL受体分别参与脂质代谢产生NO和内皮素(ET);血管紧张素转换酶的作用;膜上的凝血酶调节蛋白(TM);分泌vW 因子(vWF)、肝素类物质、抗凝血酶III(ATIII)、t-PA和PAI等; 超氧化物歧化酶(SOD)能灭活超氧阴离子;单胺氧化酶对儿茶酚胺类起代谢作用 三、三、VECVEC的抗栓的抗栓和止血功能和止血功能(血管内皮细胞对(血管内皮细胞对凝血与抗凝血平衡凝血与抗凝血平衡的调节作用)的调节作用)VECVEC抗栓和止血(促栓)功能的主要表现抗栓和止血(促栓)功能的主要表现 VEC的抗栓作用:正常VEC主要表现为具有强大的抗凝作用 VEC的促栓作用:正常VEC能分泌释放vWF,其结构的多聚化程度直接影响FVIII促凝活性,它又是血小板粘附于内皮下以及血小板粘附延伸的主要粘附分子,VEC膜表面的vWF可吸附FVIII。

      在受刺激或损伤时, VEC的抗栓作用明显降低,且出现各种有利止血或血栓形成的作用 、TM:99%TM以跨膜形式存在于毛细血管的VEC膜上(中枢神经系统除外),血小板也少量存在TM血清中有微量TM,可能是膜上TM的各种水解片段 、蛋白酶连接抑制素I:蛋白酶连接抑制素I在VEC膜上可与凝血酶形成复合物 、粘多糖物质:VEC表面存在硫酸乙酰肝素(HS)和少量硫酸软骨素B(皮肤素,DS-B);细胞外基质中有硫酸软骨素、DS-B和HSVEC表面的HS通过大量吸附TFPI和ATIII对凝血功能起调节作用;HC-II 与DS结合,其中和凝血酶的速度可提高50100倍 、TFPI:TFPI曾被称为脂质相关凝血抑制物(LACI)和外源凝血途径抑制物(EPI)它主要由肝脏和VEC产生,是MW为40 000和30 000的两种单链蛋白质,存在于血浆吸附于VEC表面,也存在于血小板的颗粒内 、ATIIIVEC负电表面使之不与血小板、白细胞等接触,防止细胞间发生反应1 1、 VECVEC的表面负电性的表面负电性 2 2、VECVEC的抗凝作用和促进纤溶活性的功能的抗凝作用和促进纤溶活性的功能(1 1)VECVEC生成抗凝血酶的物质生成抗凝血酶的物质VECVEC的抗栓功能的抗栓功能 VEC膜上有大量HMW-K受体。

      在生理浓度Ca2及Zn2存在条件下与激肽原结合,能有效地激活PK生成KK;使前尿激酶(pro-UK,scu-PA)转化为tcu-PA,其活性明显增高;另外也能阻断凝血酶诱导的血小板聚集在KK激活激肽原生成BK时可刺激VEC释放t-PA和合成PGI2VEC能合成、分泌t-PA和u-PA(即尿激酶)t-PA是循环血液中抗血栓形成最重要的一种纤溶系统的激活物只有当纤溶酶原(PLg)和t-PA集合在VEC表面时使纤溶活性的增高更加有效VEC上的两歧性annexin,可经结合PLg和t-PA增强局部纤溶功能2 2、VECVEC的抗凝作用和促进纤溶活性的功能的抗凝作用和促进纤溶活性的功能(2 2)VECVEC促进纤溶活性的功能促进纤溶活性的功能 VECVEC的抗栓功能的抗栓功能 NO和PGI2具有强大的抑制血小板活化的作用在高浓度和高切变率条件下PGI2抑制血小板粘附的作用最强体内少量NO和PGI2能协同地抑制血小板的粘附和聚集VEC生成的6酮PGE1(6OPGE1)和13羟十八碳二烯酸(13-HODE)也能抑制血小板激活VEC膜上表达的ADP酶活性也有助于抑制血小板的活化和聚集 3 3、 生成和释放抑制血小板粘附和聚集的物质生成和释放抑制血小板粘附和聚集的物质VECVEC的抗栓功能的抗栓功能 VEC能生成和释放内皮衍生松弛因子(EDRF,化学本质为NO)、前列环素(PGI2)等舒张血管的因子。

      一定程度的血管舒张是抗血栓形成和防止血栓阻断血流的主要因素4 4、生成和释放使血管舒张的物质生成和释放使血管舒张的物质VECVEC的抗栓功能的抗栓功能1.1.正常正常VECVEC的抗栓作用的抗栓作用HSHST T内吞内吞 TM 细胞表面负电荷细胞表面负电荷 正常内皮细胞的抗栓作用正常内皮细胞的抗栓作用a a 、aa、T TTF/aTF/a、aaTEPITEPIThrombin (TThrombin (T)因子因子 、分解分解血小板血小板抗血小板聚集抗血小板聚集PCt-PA u-PAPGIPGI2 2APCAPCPAIPAIAT AT collagen collagen(1) 产生抗凝物质:TFPI 、AT 、肝素样物质 、2-MG(1) 产生抗凝物质(2) 膜上吸附大量抗凝物质(2) 膜上吸附大量 抗凝物质(3) 膜上表达TM:抑制凝血酶的作用,使PC激活(3) 膜上表达TM(4) 具有强大的纤溶功能:释放PA多于PAI,膜上有激肽原受体 (4) 具有强大的 纤溶功能(5) 抑制血小板活化和聚集:产生和释放PAI2等多种物质; 膜上结合激肽原 产生产生TFTF; 过度生成过度生成PAIPAI; 产生内皮素(产生内皮素(ETET)使平滑肌收缩,血管收)使平滑肌收缩,血管收缩,在生理情况下有利于止血作用等。

      缩,在生理情况下有利于止血作用等VECVEC的某的某些止血功能在一定病理条件下可成为促进血栓形些止血功能在一定病理条件下可成为促进血栓形成和(或)加剧微循环障碍的因素成和(或)加剧微循环障碍的因素VECVEC的促栓(止血)功能是通过所分泌的的促栓(止血)功能是通过所分泌的性质与功能不同的各类蛋白质实现的性质与功能不同的各类蛋白质实现的 VECVEC分泌粘附蛋白和某些基质成分蛋白质分泌粘附蛋白和某些基质成分蛋白质,维持血管壁的完整性,但可介导,维持血管壁的完整性,但可介导VECVEC与其它细与其它细胞的相互作用;胞的相互作用; vWFvWF可促进血小板粘附、聚集;可促进血小板粘附、聚集; 经一定刺激产生血小板活化因子(经一定刺激产生血小板活化因子(PAFPAF),激活血小板;,激活血小板;VECVEC的促栓功能的促栓功能2.2.病理条件下病理条件下VECVEC的促栓作用的促栓作用(1)VEC损伤、脱落, 局部形成血小板血栓2) 表达粘附分子(ICAM-1、VCAM-1), 促进与白细胞间的反应,引起TF大量表达;分泌FN、VN, 经Fbg引起血小板等细胞的粘附 (3)表达Fa 、Fa的结合位点;也可表达FV或F;分泌vWF, 增强FV作用;PGI2产生减少。

      结果使血小板粘附、聚集和易于活化,促进凝血反应 (4)分泌较多PAI,使纤溶功能降低(5)正常VEC的各种抗栓功能降低 纤维蛋白纤维蛋白形形 成成ThrombinThrombin(T T)TNFTNF、IL-1IL-1、PAFPAFTFTF/ /VIIaVIIa 病理条件下病理条件下内皮细胞的促栓作用内皮细胞的促栓作用凝血活化凝血活化血小板活化血小板活化血小板粘附聚集血小板粘附聚集PAIPAI t-PAt-PA TF vWFTF vWF ETET collagencollagenTXATXA2 2 PGIPGI2 2FNFNFNFNVNVN白细胞白细胞这类成分种类繁多,大多为一些超家族成员,如整合素、Ig基因家族、选择素等,此外尚有CD9、CD13、CD34、CD41、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD55、CD71、MHC1、钙粘素和GPIV其中某些粘附分子是其它粘附蛋白分子的受体 TSP是一种由三个相同的亚基以二硫键连接构成的相对分子质量为450 000的糖蛋白体外培养时成纤维细胞、VEC和平滑肌细胞都能产生和分泌TSP血小板的TSP存在于颗粒中,在激活时释放出来;而VEC产生的TSP在结构上与血小板的TSP有一些不同。

      TSP是一种具有较广泛粘附性的分子它与FN相互结合,并可结合于V型胶原、Fbg和FbnTSP和FN对VEC粘附在细胞外基质具有支撑作用TSP与血小板表面的GPIIIb、Fbg或GPIIIa与VN受体(V3)的链构成的复合物等结合,参与血小板的聚集1 1、 VECVEC产生的粘附蛋白和其它基质成分产生的粘附蛋白和其它基质成分(1 1)、)、VECVEC之间和之间和VECVEC表面的粘附蛋白表面的粘附蛋白VECVEC的促栓功能的促栓功能(2 2)、凝血酶敏感蛋白)、凝血酶敏感蛋白(3 3)、其它基质成分)、其它基质成分包括III、IV、V和VIII型胶原,弹性蛋白,LN,FN和VN等在这些分子中,某些成分如层素能调节VEC粘附、促进细胞生长和维持细胞分化;FN作为基质成分与层素、胶原、蛋白多糖相互结合构成基质网,能促进VEC的粘附和生长,FN的片段则对VEC的生长有抑制作用,血小板上的FN受体与内皮下的FN结合也是血小板发生粘附的机制之一VN有与FN相类似的作用 PAF是一种脂质代谢产物,具有很强的血小板诱聚作用TNF、IL1、凝血酶、白三烯、AGTII、组胺等多种因素能刺激VEC产生PAF。

      PGI2则抑制PAF的形成除VEC外,单核细胞、肺巨噬细胞、各种粒细胞和血小板也能在凝血酶和胶原刺激下产生PAFPAF能作用于VEC、单核细胞和中性粒细胞产生和释放TF,促发凝血反应和促进血栓形成;也能引起单核细胞、中性粒细胞的聚集与粘附,增强细胞的趋化性和释放各种炎性因子;能使平滑肌收缩和增强血管的通透性2 2、 VECVEC产生的促血小板聚集和活化的物质产生的促血小板聚集和活化的物质 (1 1)、)、vWFvWFVECVEC的促栓功能的促栓功能(2 2)、)、PAFPAF 、VEC在接触内毒素和凝血酶酶后TF活性明显增高,干扰素(IFN-)、。

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