ASCOABC绝经后内分泌治疗新进展课件.ppt

2021-ASCO绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗新进展u内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位u全剂量氟维司群之临床研究数据解读uCONFIRM 研究uFIRST研究u内分泌治疗耐药后的新选择 — 2021 ASCO新进展解读umTOR抑制剂与内分泌药物的联合uCDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合uFGFR抑制剂与内分泌药物的联合CONTENT欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选l只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2l由于化疗相关的毒性，对于适宜的患者应尽可能地延长内分泌治疗2l化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用21.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2021; 22(S6):vi25-vi30. 2.2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.2011 ESMO指南：指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选受体阳性转移性乳腺癌患者的优选1首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选，即使内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2021)中国指南推荐:原那么上疾病进展缓慢的激素反响性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志中国癌症杂志 2021; 21(5):367-417.原则上疾病原则上疾病进展缓慢进展缓慢的的激素反应性乳腺癌患者激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗可以首选内分泌治疗2021 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCN Guideline version 1. 2021. Breast Cancer: BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受内分泌治疗(内分泌治疗<1年)内分泌治疗：与既往内分泌治疗机制不同的内分泌药物既往未接受内分泌治疗或既往内分泌治疗>1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬、氟维司群u内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位u全剂量氟维司群之临床研究数据解读uCONFIRM 研究uFIRST研究u内分泌治疗耐药后的新选择 — 2021 ASCO新进展解读umTOR抑制剂与内分泌药物的联合uCDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合uFGFR抑制剂与内分泌药物的联合CONTENT氟维司群 500mg vs. 250mg III期CONFIRM研究设计既往一次内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者既往一次内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者氟维司群氟维司群 500 mg (N=362)主要分析主要分析b疾病进展疾病进展 / 生存生存a生存随访分析生存随访分析氟维司群氟维司群 250 mg (N=374)随访随访 (研究治疗方案研究治疗方案)Di Leo A, et al. 2021 SABCS Abstract S1-4.a无论治疗中断，对所有患者进行疾病进展无论治疗中断，对所有患者进行疾病进展 / 生存随访生存随访b主要分析数据截止后，所有患者进入生存随访阶段主要分析数据截止后，所有患者进入生存随访阶段CONFIRM受试者基线特征Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2021; 28:4594-4600.Fulvestrant 500N=362Fulvestrant 250N=374Age – median yrs.6161% ER+100100% PgR+/ - / unknown67 / 25 / 871 / 26 / 3% visceral involvement6662% prior endocrine therapy adjuvant setting advanced setting53465247CONFIRM主要研究终点:PFSProportion of patients progression-free21619916314411385906054353725191212473312100362374Patients at risk:500 mg250 mg1.00.80.60.40.204812162024283236404448Time (months)Fulvestrant 500 mgFulvestrant 250 mgHR = 0.80; 95% CI: 0.68, 0.94;p=0.006Median PFS (months)Fulvestrant 500 mg 6.5Fulvestrant 250 mg 5.50.0Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2021; 28:4594-4600.Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2021; 28:4594-4600.0.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80Fulvestrant 500 mgFulvestrant 250 mg362 333 288 254 227 202 178 163 141 123 114 98816447302615810500 mg374 338 299 261 223 191 164 137 112 96877464483722148320250 mgTime (months)Proportion of patients alivePatients at risk:a Nominal value, cannot be claimed as statistically significantMedian time to death (months)Fulvestrant 500 mg26.4Fulvestrant 250 mg22.3HR = 0.81; 95% CI: 0.69, 0.96;p=0.016*CONFIRM：OS (75%的成熟度－最终分析)CONFIRM：首个后续治疗Di Leo A, et al. 2021 SABCS Abstract S1-4.氟维司群 500mg N=362氟维司群250mg N=374可获得信息患者 (%)63(N=230)64(N=239)首次后续治疗－化疗 / 抗HER2治疗 (%)－除氟维司群的其他内分泌治疗* (%)59/-3559/0.431ORR / CBR (%)8/338/41*374例患者中，例患者中，8例从例从250mg组换药到组换药到500mg组组氟维司群晚期一线氟维司群晚期一线‖期临床研究：期临床研究：FIRSTRobertson JFR, et al. Presented at SABCS2021.FIRST研究主要终点：研究主要终点：CBRCBR￿(%)74/10269/103OR=1.30;￿95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2021.FIRST研究氟维司群组研究氟维司群组TTP显著延长显著延长Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2021.氟维司群氟维司群 500mg阿那曲唑阿那曲唑 1 mg中位中位TTP (月月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间时间 (月月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑阿那曲唑 (n=103)氟维司群氟维司群 (n=102)无进展生存患者的比例无进展生存患者的比例氟维司群氟维司群 500 mg未经任何内分泌治疗的未经任何内分泌治疗的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌阿那曲唑阿那曲唑1mg主要终点：主要终点：TTP次要终点：次要终点：OS，，ORR，，CBR，，DoR，， DoCB，，QoL，，Safety探索性终点：生物标记物等探索性终点：生物标记物等正在进行中……氟维司群晚期一线氟维司群晚期一线III期临床研究：期临床研究：FALCONu内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位u全剂量氟维司群之临床研究数据解读uCONFIRM 研究uFIRST研究u内分泌治疗耐药后的新选择 — 2021 ASCO新进展解读umTOR抑制剂与内分泌药物的联合uCDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合uFGFR抑制剂与内分泌药物的联合CONTENT内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2021; 23:2526-2535.n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案n Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的BOLERO-2：研究设计l分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病l主要终点：PFS (当地评估)l次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、平安性、骨标志物、PKl不允许交叉入组l*每组均有>50%的患者接受≥3次治疗 Campone M, et al. 2021 ASCO Abstract 557.N=724•绝经后 ER+ HER2-•不可切除LA/MBC•既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发依维莫司10 mg/d+ 依西美坦 25 mg/d (n=485)安慰剂+ 依西美坦 25 mg/d (n=239)R2:1BOLERO-2: 联合组显著延长PFSBaselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2021依维莫司+依西美坦(中位PFS 6.9个月)安慰剂+依西美坦(中位 PFS 2.8个月)10080604020006121824303642485460667278HR 0.43(95%CI 0.35-0.54)Log rank 检验P<0.001事件发生率(%)local评估时间 (周)BOLERO-2: 联合组因不良事件中止治疗的发生率高Baselga J, et al. N Engl J Med 2021; 366:520-529. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2021. Abstract S3-7.Piccart-Gebhart MJ, et al. 2021 ASCO Abstract 559. LoRusso PM. Oncology 2021; 84:43-56.EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=抚慰剂因不良事件中止治疗率 (%)4190510152025截止至2011/2PLB+EXEEVE+EXEBOLERO-2：联合组不良事件发生率高Baselga J, et al. N Engl J Med 2021; 366:520-529.截止2011/2依维莫司+依西美坦 (n=482)安慰剂+依西美坦 (n=238)所有级别3级4级所有级别3级4级粘膜炎 (%)56801110皮疹 (%)3610600乏力 (%)333<12610腹泻 (%)302<11610食欲减退 (%)29101000恶心 (%)27<1<12710高血糖 (%)134<12<10体重下降(%)1910500肺炎(%)1230000 BOLERO-2的分层分析EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=抚慰剂亚组No.HR (95% CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗* 否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0Baselga J, et al. N Engl J Med 2021; 366:520-529. 分层结果提示分层结果提示 ：：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往既往接受氟维司群治疗与否并不影响后续治疗获益。

接受氟维司群治疗与否并不影响后续治疗获益BOLERO-2 :口腔炎的发生率、级别和临床病程Perez AT, et al. 2021 ASCO Abstract 558.*改善至 ≤1级或病症消失的患者比例；依维莫司+依西美坦中位治疗时间为30周依维莫司+依西美坦(n=482)安慰剂+依西美坦(n=238)口腔炎发生率：所有级别/3级/4级 (%)59/8/012/1/0自开始治疗起≥2级口腔炎出现时间 (天)152412周时≥2级口腔炎和相关事件的累积发生率 (%)293需中断/调整剂量的患者比例 (%)241终止治疗的患者比例 (%)3<13级口腔炎改善至≤1级的中位时间 (天)13 (97%*)18 (100%*)3级口腔炎症状完全消失的中位时间 (天)38 (82%*)29 (100%*)•依维莫司联合依西美坦治疗过程中出现的口腔炎主要为轻中度，在治疗开始后不久便出现，通常是可逆的•通过姑息性干预和暂时剂量调整可成功地治疗大多数口腔炎及其相关事件BOLERO-2 :非感染性肺炎以及其他肺部事件的发生率l抚慰剂+依西美坦组所有级别肺部不良事件总体发生率<1%，非感染性肺炎发生率为0l除4例患者在研究结束前的最后一次随访时仍在观察中之外，其他患者的非感染性肺炎事件均消失或改善至≤1级Ito Y, et al. 2021 ASCO Abstract 561.依维莫司中位治疗时间为24周，中位剂量强度为发生率 (%)所有级别1级2级3级4级非感染性肺炎16.07.15.63.30 剂量中断/治疗中止7.5% / 5.6%间质性肺疾病3.71.71.50.60肺浸润1.00.60.200.2机化性肺炎0.200.200肺纤维化0.20.2000依维莫司+依西美坦 (n=482)•依维莫司+依西美坦治疗过程中出现的非感染性肺炎主要为轻中度，通常采用适当的干预措施和暂时剂量调整可予以逆转•强烈建议对患者和医疗工作者开展非感染肺炎早期诊断和管理方面的教育BOLERO-2依维莫司+依西美坦治疗ABC的后续故事— BOLERO-6•FDA批准了依维莫司批准了依维莫司+依西美坦治疗晚期依西美坦治疗晚期HR+乳腺癌的适应症。

乳腺癌的适应症•基于基于BOLERO-2 的毒性反响及对照组设的毒性反响及对照组设计较弱的缺陷，计较弱的缺陷，EMEA并没有批准这一适并没有批准这一适应症•2021ASCO发布的发布的BOLERO-6研究很可研究很可能是基于这一需求设计的能是基于这一需求设计的 BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究l募集工作起始：2021年第一季度l预期研究完成时间：2021年第一季度Ejlertsen B, et al. 2021 ASCO Abstract TPS660.EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid×14d, q3w关键的次要终点：PFS (EVE+EXE vs. 卡培他滨)其他次要终点：•OS•ORR•临床获益率•安全性•生活质量•患者对治疗的满意度研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究EVE+EXE•HR+/HER2-•绝经后ABC•ECOG PS ≤2•阿那曲唑或来曲唑进展•N=300PD分层因素：存在内脏；疾病EVE卡培他滨R主要终点：PFS* (EVE+EXE vs. EVE)*基于RECIST 1.1TAMRAD 研究：三苯氧胺 依维莫司Hortobagyi GN, et al. SABCS 2021. Abstract S3-7.随机随机II期设计期设计*激素受体阳性激素受体阳性HER-2阴性阴性转移性乳腺癌转移性乳腺癌既往既往AI治疗后进展治疗后进展(N=111)三苯氧胺三苯氧胺20mg/d（（N=57））三苯氧胺三苯氧胺20mg/d+依维莫司依维莫司10mg/d（（N=54））治疗直至治疗直至疾病进展疾病进展或出现不可或出现不可耐受的毒性耐受的毒性R•主要终点：主要终点：CBR(42%vs 61%)*Simon two-stage minimax design0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430Time To Progression Probability原发耐药原发耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430Time To Progression ProbabilityMonthsHR = 0.70 (0.40 – 1.21)p = NS MonthsTAM + RADTAM TAMRAD 研究探索性分析：TTPTAM + RADTAM HR = 0.46 (0.26 – 0.83)继发耐药继发耐药Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm – Sept. 2021 TAMRAD研究提示，依维莫司可能对获得性内分泌耐药的患者群研究提示，依维莫司可能对获得性内分泌耐药的患者群更更为为有效，而有效，而BOLERO-2研究中有研究中有84%的患者为此类患者的患者为此类患者氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究l主要终点：至进展时间 (TTP)l次要终点：l平安性l缓解率l生物标志物分析基线特征中位年龄 (岁)54既往治疗：TAM/化疗/多次AI (%)81/71/23最常见的疾病部位：骨/肝/肺 (%)84/62/55`Massarweh SA, et al. 2021 ASCO Abstract 541.•绝经后ER+•6个月内AI失败•PS 0-2•可测量/可评估•足够的器官功能•N=33*PD或毒性4周氟维司群 500mg IM, d1; 250mg d14,28;q28d+依维莫司 10mg/d, po活检活检*共31例患者纳入分析Massarweh SA, et al. 2021 ASCO Abstract 541.1.00.80.60.40.20.00510152025TTP时间(月)中位TTP=7.4个月氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：TTPMassarweh SA, et al. 2021 ASCO Abstract 541.氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：最正确肿瘤缓解与平安性最佳疗效%CR3PR10SD42PD32最常见不良事件AST升高81ALT升高68高血糖61贫血61胆固醇升高60低钾血症52粘膜炎48体重减轻48mTOR抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌小结lBOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，依维莫司联合依西美坦组带来的相对获益似乎越大；既往是否接受氟维司群治疗，并不影响依维莫司的治疗获益；综合考虑，依维莫司应用于内分泌治疗耐药之后，以期最大化临床获益。

l依维莫司的主要毒性为口腔粘膜炎、肺炎以及代谢异常，发生率较高，这些毒性反响将影响这类药物的使用和患者的依从性，需要在治疗中密切关注l从作用机制角度讲，未来内分泌治疗包括氟维司群联合mTOR抑制剂可能为内分泌治疗耐药的患者带来进一步的获益mTOR抑制剂应该在内分泌耐药后，化疗开始前使用Targeting the Cyclin D1 – CDK 4-6 pathway. Rationale l在 AI耐药模型中发现ER启动依赖CDK4/E2F的蛋白转录lCDK4-6抑制并减少了细胞增殖在依赖ER和不依赖ER的 AI耐药乳腺癌模型中Lange C A, Yee D Endocr Relat Cancer 2021; 18:C19-C24.Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2021.The CDK4/6-CyclinD1-E2F pathwayCDK4/6Cyclin DPR8E2FE2FR8G1G2G0SMMAPKs(ER/PR/AR)Wnt/β-cateninSTATsPI3K/AktNF-κBp21p16p53Active(Tumor supressor)(Gene transcripyion)TRIO-18：来曲唑 PD0332991*一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果l分层因素：-疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他)-无病间期 (辅助治疗结束至复发时间>12 vs. 12个月或初始为晚期疾病)l主要终点：PFS-统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到个月Finn RS, et al. 2021 SABCS Abstract S1-6.*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂ER+, HER2-CCND 1扩增和/或p16 缺失乳腺癌 (N=99)PD 0332991 125 mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdRER+, HER2-乳腺癌(N=66)PD 0332991 125 mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdR第一部分第二部分TRIO-18：主要终点－PFS00.20.40.60.81.00481216202428PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月来曲唑 (n=81)：中位7.5个月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P<0.001时间 (月)PFSFinn RS, et al. 2021 SABCS Abstract S1-6.比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合抚慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究绝经后妇女，年龄≥18岁局部复发或转移性，ER+/HER2- 晚期乳腺癌既往未接受针对晚期疾病的全身治疗 (N=450)随机2:1分层因素：疾病部位 (内脏 vs. 非内脏)无疾病间期 (原发转移，≤12个月，>12个月)既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗)Palbociclib (125mg QD 21天服药，7天休息)+ 来曲唑 (2.5mg/天)安慰剂 (21天服药，7天休息)+ 来曲唑 (2.5mg/天)疾病评价每12周±7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周±7天，从随机之日开始Fin RS, et al. 2021 ASCO Abstract TPS652.试验进行中……l主要终点：PFSl次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，平安性l额外评估lPalbociclib的药代动力学和药效学特点l可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物l治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受)Fin RS, et al. 2021 ASCO Abstract TPS652.比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合抚慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究试验进行中……PD 0332991单药治疗ABC的II期研究•经组织学证实IV期BC•原发灶或转移灶Rb蛋白表达阳性•可测量病变•足够的器官功能/PS (N=36)PD 0332991 125mg po, d1-21,q28d主要目的：- 评估安全性和疗效次要目的：- 评估预测性生物标志物 总体(%) (n=36)HR+(%) (n=30)HR-/HER2-(%) (n=6)CR000PR2(6%)2(7%)0SD SD<6个月14(39%)14(47%)0 SD≥6个月4(11%)3(10%)1(17%)临床获益*6(17%)5(16%)1(17%)DeMichele A, et al. 2021 ASCO Abstract 519.*PR或SD≥6个月PD 0332991单药治疗ABC的II期研究—既往治疗不同亚组的最正确疗效DeMichele A, et al. 2021 ASCO Abstract 519. 无或一线内分泌治疗 (%) (n=8)>1线内分泌治疗(%) (n=22)PR02(9)SD SD<6个月4(50%)10(45%) SD≥6个月03(14%) 无化疗(%) (n=3)一线化疗 (n=6)>1线化疗(%) (n=27)PR2(67%)00SD SD<6个月02(33%)12(44%) SD≥6个月1(33%)1(17%)2(7%)PD 0332991单药治疗ABCII期研究的PFSDeMichele A, et al. 2021 ASCO Abstract 519.1.00.80.60.40.20.0061218243036时间 (月)所有患者，与受体状态无关中位PFS(95%CI)=3.2(2.0-5.9)个月HR+ (n=31)，中位PFS(95%CI)=3.8(2.0-7.1)个月HR- (n=6)，中位PFS(95%CI)=1.9(1.8, inf)个月PFSPD 0332991单药治疗ABC的II期研究的平安性l所有其他毒性均为1/2级3/4级毒性, n3级4级中性粒细胞减少222白细胞减少150淋巴细胞减少90血小板减少71贫血10DeMichele A, et al. 2021 ASCO Abstract 519.•PD 0332991耐受良好，3/4级毒性少见•PD 0332991单药治疗ABC具有一定活性，在HR+患者中疗效较佳•既往化疗显著降低PD 0332991的疗效AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)l数据截止为2021年8月31日，39%的患者疾病进展Johnston SRD, et al. 2021 ASCO Abstract 531.AZD8931：EGFR, HER2, HER3信号传导抑制剂ETN=未经内分泌治疗；A=阿那曲唑；P=抚慰剂•局部晚期或转移的BC •ER+和/或PR+•ETN, HER2-•不适合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗•N=359A 1mg od+P (n=121)A 1mg od+AZD8931 20mg bd (n=118)主要终点：•PFS (ITT人群)次要终点：•ORR, OS•安全性， 耐受性RA 1mg od+AZD8931 40mg bd (n=120)Johnston SRD, et al. 2021 ASCO Abstract 531.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)：PFS阿那曲唑+AZD893120 mg bid (n=118)AZD893140 mg bid (n=120)安慰剂+A (n=118)进展事件, n (%)49 (41.5)47 (39.2)45 (37.2)中位PFS,月10.913.814.0HR vs.安慰剂1.371.16-(95% CI,P值)(0.91-2.06, P=0.135)(0.77-1.75, P=0.485)0246810121416182022242600.20.40.60.81.0AZD8931 20 mg bid+ 阿那曲唑AZD8931 40 mg bid+ 阿那曲唑安慰剂+ 阿那曲唑自随机化起时间(月)PFSJohnston SRD, et al. 2021 ASCO Abstract 531.最佳ORR，n (%)AZD8931 20mg+A (n=93)AZD8931 40mg+A (n=104)P+A (n=104)CR1 (1.1)2 (1.9)1 (1.0)PR28 (30.1)34 (32.7)29 (27.9)CR+PR29 (31.2)36 (34.6)30 (28.8)SD≥12周38 (40.9)42 (40.4)52 (50.0)进展19 (20.4)17 (16.3)14 (13.5)不可评价7 (7.5)9 (8.7)8 (7.7)Abstract 531：AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)：最正确肿瘤疗效•AZD8931联合芳香化酶抑制剂并未显示出延缓ETN BC患者的激素耐药•由于证实AZD8931联合AI的较优疗效和总体风险/获益比的可能性较低，故本研究在IDMC建议下提早结束，患者停止服用AZD8931Johnston SRD, et al. 2021 ASCO Abstract 531.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)：平安性AZD20mg (n=118)AZD40mg (n=120)P (n=121)≥3级不良事件，n (%)22 (19)44 (37)18 (15)皮疹，n (%)09 (8)2 (2)痤疮样皮炎，n (%)08 (7)0高血压，n (%)4 (3)3 (3)2 (2)严重不良反应，n (%)14 (12)17 (14)11 (9)死亡，n (%)4 (3)3 (3)2 (2)AZD8931/P停药，n (%)6 (5)10 (8)3 (2)A停药，n (%)5 (4)7 (6)3 (2)Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机抚慰剂对照II期研究背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸l越来越多的体外研究提示FGFR1扩增与过表达与内分泌耐药相关-FGFR1扩增与过表达主要见于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中lHR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高分别可达8%和5.1%l除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常-在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30%-在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增Andre F, et al. 2021 ASCO Abstract TPS651.FGFR=成纤维细胞生长因子受体Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机抚慰剂对照II期研究背景：Dovitinib治疗乳腺癌在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VEGFR和PDGFR为靶点的口服受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，IC50=10nMDovitinib可逆转与FGF通路扩增相关的内分泌耐药Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌开展过程中具有重要的作用在既往接受过屡次治疗的FGF通路扩增*乳腺癌患者中，Dovitinib证明有抗肿瘤活性Andre F, et al. 2021 ASCO Abstract TPS651.FGFR=成纤维细胞生长因子受体；*FGFR1, 2或配体FGF3Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机抚慰剂对照II期研究主要终点：PFSFGF扩增患者&所有患者次要终点•ORR, DOR, OS•安全性，PK参数, •PS, PRO探索性终点•与临床结果相关的生物标志物HER2-/HR+LA/mBC 患者分子筛查 n≈1000检查/随机/&分层FGF通路扩增 vs 未扩增 及 内脏疾病 vs 无内脏疾病氟维司群+Dovitinib n=75氟维司群+安慰剂 n=7545例患者FGF扩增30例患者FGF未扩增30例患者FGF未扩增45例患者FGF扩增随访安全性随访(末次给药后30天)疗效随访(每8周)生存随访 (每3个月)治疗直至PD，不可耐受毒性，死亡或其它原因的停药Andre F, et al. 2021 ASCO Abstract TPS651.本研究尚在进行中……转移性乳腺癌内分泌治疗的选择策略辅助￿一线二线AI1.￿他莫昔芬2.￿氟维司群1.￿氟维司群2.￿他莫昔芬3.￿AI*他莫昔芬AI或氟维司群氟维司群或AI*他莫昔芬→￿AI氟维司群AI*Robertson￿JFR,￿et￿al.￿Eur￿J￿Cancer￿2005;￿41:346-356.NCCN￿Clinical￿Practice￿Guidelines￿in￿OncologyTM.￿Breast￿Cancer￿v2.￿2021* + EverolimusHR+绝经后晚期乳腺癌目前及未来的治疗策略AI in the adjuvant settingdisease relapsechemotherapyFulvestrant 500PDHT+ FGFR/EGFR inhibitors ?? Need of further dataHT+ CDK 4-6 inhibitors ? Need of phase III trial dataPI3K/mTOR inhibitors + HTPDPD总 结l内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展l根据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选，氟维司群有可能成为新的一线内分泌治疗选择l二线及二线后可选药物包括：氟维司群、AI 、三苯氧胺等，目前无标准方案，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗l新的靶点抑制剂〔m-TOR抑制剂/CDK4/6抑制剂〕与内分泌治疗药物的联合将成为内分泌治疗耐药患者的新选择l对绝经后HR+晚期乳腺癌患者应进行全程内分泌治疗的管理及优化，以期到达治疗获益的最大化Thank you!。