消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进.doc

消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进中国临床I矢药研究杂志2008年总第188期..I综述与讲座消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进展 北京医院消化内科(100730)蒋楹张燕军 消化系统神经内分泌肿瘤比较少见，文献报道发病率约占 消化系统肿瘤的0.4〜1.8%,国外报道年发病率约为1,2〜3/10 77. 近年来，随着各类激素的纯化，免疫组化和临床影像诊断进展， 确诊病例逐渐增多.相对于消化系统其他肿瘤，神经内分泌肿瘤 进展缓慢，早期诊断及治疗预后良好•临床应予以高度重视.1消化系统神经内分泌肿瘤的特点消化系统神经内分泌肿瘤 起源于弥散性神经内分泌系统的胺前体摄取与脱竣酶(amine precursoruptakedecar-syhseAPUD)细胞，是一种含有神经内分 泌颗粒，以分泌特异性激素和多肽为特征的特殊肿瘤.组织病理 学方面表现为类器官样的生长模式，瘤细胞具有嗜银性.免疫组 化检查可见神经元特异性烯醇酶(Neuron一spec〜cenohseNSE), 突触素(synaptophysi璐Syn),珞粒素(Chromo〜inCga)这些物质 广泛存在于神经内分泌细胞的胞浆中•肿瘤细胞可产生多种激 素，但以一种占主导地位，决定肿瘤的临床表现.2消化系统神经内分泌肿瘤的分类2()oo年肿瘤国际组织分 类，将消化系统内分泌癌分为四型:高分化神经内分泌肿瘤一类 癌;高分化神经内分泌癌一恶性类癌;低分化神经内分泌癌一小 细胞癌;混合外分泌癌一内分泌癌.2008年进行修订，根据预后 分为:预后好的神经内分泌肿瘤一高分化神经内分泌肿瘤;预后 差的神经内分泌肿瘤…高分化神经内分泌癌，低分化神经内分 泌癌，内分泌外分泌混合型癌•临床上通常根据肿瘤分泌的主要 激素进行命名，如胰岛素瘤，胃泌素瘤，生长抑素瘤，胰高血糖素 瘤，类癌，血管活性肠肽(VIP)瘤等.3消化系统神经内分泌肿瘤的临床表现各类神经内分泌肿瘤 的早期表现常常为非特异性的,如腹胀，腹泻，不完全肠梗阻•部 分肿瘤以自身分泌的激素所产生的症状为临床表现•胰岛素瘤 以持续分泌胰岛素为主要特征，病人多有外周血胰岛素水平增 高;空腹时发作低血糖，血糖低于2&etool/L;补充葡萄糖后症状 缓解Whipple三联征•胃泌素瘤是以高胃酸，血清高胃泌素水平 和消化道多发的不典型部位的溃疡为主要特征•类癌除局部疼 痛压迫症状外，一部分病人可出现类癌综合症,表现为皮肤潮 红，腹泻，哮喘，肝脏肿大,腹部包块冰肿，右心瓣膜病.VIP瘤 的临床表现是以大量水样泻，严重低血钾，无胃酸或低胃酸为特 征•胰高血糖瘤的特征表现为游走性坏死性红斑,糖尿病或糖耐 量异常，舌炎，体重下降，部分病人可伴有血栓栓塞，贫血•牛长 抑素瘤以糖尿病，胆石症,腹泻及脂肪泻三联征为临床表现.4消化系统神经内分泌肿瘤的诊断消化系统神经内分泌肿瘤 的预后相对较好，早期诊断显得十分重要•诊断方面与其他肿瘤样，包括临床诊断;牛化等实验室诊断;影像学定位诊断以及组织病理诊断.294.1临床诊断消化系统神经内分泌肿瘤的早期表现不具特异 性，各类肿瘤又有其复杂多样的临床症状,故临床诊断较困难. 认识疾病，对疾病保持警惕,一旦怀疑便要进一步完善检查才不 至漏诊.4.2生化检查等实验室诊断①胃肠肽类激素.消化系统神经 内分泌肿瘤大多能分泌特征性激素，对相关激素的测定是首选 方法•胰岛素瘤患者空腹血胰岛素水平高于正常，通常高于 25mIl/lTll.胃泌素瘤病人血胃泌素水平达looOpgJIll即可诊断•可 是多数病人达不到如此高水平，这时候需要排除其他影响胃泌 素分泌的因素，如使用强效抑酸剂，胃窦手术，肾功能不全等情 况.VIP瘤患者空腹血VIP水平高于200p咖1可以诊断•血 5-HIAA水平高于120m〜和尿5-HIAA水平高于101T1咖1有 助于诊断类癌•血胰高血糖素升高达到1000p〜ml是诊断胰高血 糖素瘤的主要依据.其他胃肠肽类激素尚无明确诊断意义.②激 发试验.某些消化系统神经内分泌肿瘤患者血中肽类激素水平 仅轻中度升高，还不能达到诊断标准，此时需要做激发试验以明 确诊断其中比较常用的是胃泌素瘤的胰泌素激发试验;胰岛素 瘤的D860和钙激发试验.③免疫组化或放射免疫分析.90%以 上的胰腺内分泌肿瘤患者血銘粒素水平升高，其中銘粒素A具 有较高临床价值•有研究认为测血中神经元特异性烯醇酶(NSg) 胰多肽(PP)可以筛选一半以上的肿瘤患者,可以作为本病的肿瘤 标记物.4.3影像学定位诊断消化系统神经内分泌肿瘤临床症状多而 复杂，但肿瘤瘤体较小难以发现.有时甚至已出现远处转移病 灶，而原发灶仍然不易找到.和其他肿瘤一样，手术切除是唯一 根治手段，所以定位诊断至关重要.4.3.1常规影像学检查①B超,CT及MRI是常规的影像学检 查手段・B超的敏感度稍差.CT对直径大于3cm的肿瘤检出率 为100%,在原发灶的定位和胸部肿瘤的诊断有优势.Mm可检 出5()%的原发肿瘤,8()%的转移肿瘤，尤其对肝脏病灶检出率 高•②PET(正电子发射断层扫描),CT作为一种新的影像技术， 近年越来越多的用于肿瘤的定性和定位诊断•对消化系统神经 内分泌肿瘤的诊断尚处于早期研究阶段,小样本的研究提示诊 出率在84%.4.3.2超声内镜检查对于原发朕腺的神经内分泌肿瘤，超声内 镜检查是最有效的手段之一 •配合内镜下活检，还可以得到组织 病理资料•原发灶的检出率约74%.4.4介人性定位检查包括介入性血样本收集和介人性激发试 验.①经皮肝门脉取血(肿)，分段取血进行激素测定•当激素 浓度梯度大于50%为阳性.PTP在胃泌素瘤中阳性率为68%.在胰岛素瘤中阳性率84%.②选择性动脉胰泌素或钙激发试验胃 泌素瘤通过胰泌素激发试验诊断的阳性率为86%•胰岛素瘤则 选用钙激发试验•如果能做到超选择性动脉插管,诊断的阳性率 更高•对VIP瘤，牛长抑素瘤，胰高血糖素瘤的诊断PTP也可作 为首选•应注意首先进行常规的影像学检查，如果肿瘤已经发牛 转移，此项检查便失去意义.4.5生长抑素受体核素显像(SRS)大多数神经内分泌源性肿 瘤及其转移灶细胞表面均有生长抑素受体(ssm)高表达•应用 放射性核素标记的牛长抑素(SST)类似物与存在于肿瘤表面的 特异性受体相结合使肿瘤显像的方法具有其他显像法不能比拟 的优势.通过此方法可实现对消化系统神经内分泌肿瘤的定性 及定位诊断，也能发现其他方法无法检出的病灶和转移灶.对类 癌的阳性检出率可达8()%〜1()()%,此外还能检出CT及M砌漏 检的主动脉旁及纵隔淋巴结和骨转移病灶•可检出75%〜1()0% 的胃泌素瘤•以及除了胰岛素瘤外的80%〜90%的消化系统神经 内分泌肿瘤.由于胰岛素瘤细胞表面的生长抑素受体表达仅为 6%左右.所以胰岛素瘤的检出率较低.近年来国内外选用[lllln—DTPA], [90Y—DOTA,ry, [ 177Lu-DOTA,Tyr3]标记奥曲肽 进行牛长抑素受体显像•其中【lllln-DTPA]应用最多•但由于成 本高，射线能量高，图像欠清晰，而逐渐被更安全有效的[99Teb 记奥曲肽所取代.4.6VIP受体显像体外试验表明,在分化良好的消化系统神经 内分泌肿瘤几乎都有VIP受体表达.而未分化的此类肿瘤中也 有半数以上的VIP受体表达.因此VIP受体显像也开始应用于 临床.4.7组织病理诊断与其他肿瘤一样，消化系统神经内分泌肿 瘤的确诊依靠病理诊断•临床上尽早得到病理资料，对诊断至关 重要•必要时可在病情发展变化时重复留取组织标木•病理形态 上，神经内分泌肿瘤有共同特征:①电镜下肿瘤细胞胞质内可见 数量不等的神经内分泌颗粒•②免疫组化方面,NSE,Syn,Cga广 泛存在于神经内分泌细胞的胞浆中，有报道表明阳性表达率分 别为82%,71%,64%.提示多种神经内分泌标记物的同时使用 可为神经内分泌肿瘤的确诊提供依据.Ki・67指数作为反映细胞 增殖的依据,在指导治疗和评价预后方面有重要意义.5消化系统神经内分泌肿瘤的治疗神经内分泌肿瘤的治疗的 冃的是改善临床症状;控制肿瘤进展;改善生活质量延长生存 期.5」手术治疗手术治疗是消化系统神经内分泌肿瘤治疗的首 选方法•切除胃肠道内的原发灶常可以治愈肿瘤•手术中应进行 全面细致的探查,以排除多中心病灶和转移灶.对于已转移的病 例应该尽可能的行根治术，对不能根治的也应该尽量做减瘤术. 除术中切除肿瘤的方法外，还有射频消融和冷冻治疗•有荟萃分 析表明肠神经内分泌肿瘤患者在接受肿瘤减灭术和肝脏转移灶 部分切除术后五年牛存率达50%;原位肝移植治疗神经内分泌 肿瘤五年生存率50%,中位生存期为五年.5.2非手术治疗5_2」生长抑素及其类似物大多数神经内分泌源性肿瘤及其 转移灶细胞表面均有牛长抑素受体(SSTR)高表达.牛长抑素及 中国临床医药研究杂志2008年总第188期 其类似物与消化道生长抑素受体结合发挥作用,可以抑制胰腺 和肠道激素的分泌•适用于有功能性分泌的肿瘤,如胃泌素瘤， 朕高血糖素瘤，血管活性肠肽瘤，特别是生长抑素受体显像阳性 的病人•常用奥曲肽(Octreotide),兰多肽(Lan-otide).奥曲肽 100〜300ug每日三次皮下注射，症状严重者每日最大剂量可用至 1500〜3000ug.奥曲肽长效制剂(Octreotidelongactingrepeteable LAR)的使用，令治疗效果更满意，使用更方便也无特别不良反 应•只需每三至四周注射10〜30rag最多60mg.近年来新型牛长 抑素类似物SOM - 230问世，其作用持续时间长，疗效强,在国外 已用于临床治疗难治的类癌.522干扰素治疗干扰素可抑制细胞周期，上调生长抑素受 体,从而达到抑制肿瘤的0的.IFN-a2b也用于临床，与生长抑素 和用具有协同作用，能使单药无效的肿瘤缩小率达25%.5.2.3细胞毒药物治疗化学疗法也是治疗消化系统神经内分 泌肿瘤的一种手段•总体有效率并不高约为30-50%,合用药 疗效高于单药治疗.常用药有链左霉素，阿霉素,5氟服n密喘,国 外卡培他宾也有使用.524分子靶向药物治疗近年来，分子靶向药物问世，使肿瘤 治疗有了新的手段•血管牛成抑制剂，表皮牛长因子抑制剂和单 克隆抗体越来越多的用于临床•神经内分泌恶性肿瘤的细胞中 有血管生成因子高表达.国外有报道使用血管生成抑制剂作为 转移或进展的消化系统神经内分泌肿瘤的治疗方法之一.5.2.5选择性动脉栓塞化疗对于有肝脏转移的消化系统神经 内分泌肿瘤患者，进行选择性动脉栓塞化疗可减轻症状•在治疗 前出现肝脏转移疾病进展的病人约有一半肿瘤缩小.5.2.6放射性核素标记生长抑素类似物治疗大多数消化系统 神经内分泌肿瘤细胞都表达生长抑素受体.利用这一特点将放 射性核素标记的奥曲肽导人体内,使其与肿瘤表面特异性受体 相结合将治疗剂量的放射性核素导向肿瘤部位达到定向治疗的 目的•国外资料，用［177Lu-DOTAL,Tyr3］标记奥曲肽进行生长抑素 受体显像，对转移和进展期的神经内分泌肿瘤进行治疗.病人的 肿瘤有缩小，生活质量及生存期均得到改善.消化系统神经内分泌肿瘤的预后受诸多因素的影响,早期诊 断和规范治疗至关重要•随着新的诊治技术的发展，将会有更多病人收益.参考文献1 •钱家鸣,李景南•胃肠胰内分泌肿瘤诊治进展.中国实用内科杂志，2005 ;25( 12): 1060-10622 •王秀娟,李险峰.生长抑素受体肿瘤显像的临床应用及研究进展•国际 放射医学和医学杂志,2006;30(4):217—2193. 周雷，黄林平等•胃肠道神经内分泌癌的诊治和临床病理分析.中华 普通外科杂志・,2005;20⑻:497—4994. FaggianoA,MansuetoG,FewUaRMiloneEddBassodeCamML.LombardiG.Cola。