5-7中间体合成杂环华中科技大学药物合成反应课件.ppt

药物合成学—第三章ywjfc@脂环及环状化合物的合成甾体类化合物的合成芳香类化合物的合成与吗啡有关的化合物的合成β-内酰胺类化合物的合成杂环类化合物的合成*5-7、 含杂环药物 n一、结构特征及生理作用l许多药物中都含有杂环结构，实际上前面所讲 的几种类型的药物中也有许多与杂环有关本 节主要介绍以杂环为主的药物或者以杂环合成 为主的某些药物的情况n因为杂环药物数目多，分类复杂，为此按 照化学结构出发进行分类介绍杂环类化合物分类1.五元杂环化合物 （吡咯与四氢吡咯类、呋喃类 、咪唑类、吡唑啉类、三氮唑类、异噁唑、四氮唑 等2.苯并五元杂环化合物吲哚类、苯并咪唑类、苯并 噻唑类等3.六元杂环化合物吡啶类、哒嗪类、嘧啶类、混和 杂环4.苯并六元杂环化合物 喹啉类、异喹啉类、苯并吡 喃类、苯并二噁烷、苯并噁嗪啉酮类、苯并二氮杂 卓类5.稠杂环化合物等*㈠、杂环母核的命名及特性n标码方法n含一个杂原子的杂环，标码从杂原子开始，要使 取代基标码最低n含两个或两个以上的相同的杂原子这，尽可能使 杂原子标码最小，杂原子上含有氢原子的，应在 无氢原子的之前n含两个或两个以上不同在原子的，按周期表顺序 ，族高的在前，同一族的，原子序数小的在前。

如O〉S〉N*n线性多核体系，标码自结 构式最右边的顶点开始， 以顺时针顺序，使杂原子 能有最小编码n非线性多核体系，尽可能 的使环排成一个平列，并 使六角或五角的顶点在上 ，按顺时针方向，回绕外 圈标码*n两个环稠合时，先选择一个母环，若有杂环时，母环为杂环 （有多个杂原子时，以但杂环为母核），其他杂环稠合位置 1、2位为a，2、3位为b以此类推，并用方括号表示：稠合位置命名4H-咪唑并[4,5 -d]噻唑1H-吡唑并[4，3 -d]恶唑苯并[b]吡 啶字母表示母核顺序，数字表示稠合环在稠合处的方位其顺序随母核标码顺序（不一定数字小的在前）*参考书nEicher T；Hauptmann S；李运涛等译，杂环 化学—结构、反应、合成与应用，化学工业出 版社，北京，2006n杂环化学n有机杂环化学n杂环化学导论*㈡、五元杂环类※含一个杂原子（N、O、S等）的五元杂环（如吡咯（Pyrrole） 、呋喃（Furan）、噻吩（Thiophene）等）衍生物，性质与苯 相似，具有芳香性，可发生亲电取代反应等1 1、含一个杂原子的五元杂环、含一个杂原子的五元杂环※就合成方法而言，几乎所有含杂环药物的合成都包括直接 合成法和以杂环为起始物进行合成等两种方法。

1、吡咯衍生物n⑴ 以吡咯及其衍生物为起始物的合成 n免疫调节剂氮双吡咯（azarole）是利用对苯 醌和1-氨基吡咯直接反应得到的（相当于羰基 与氨基反应生成亚胺） *n酯-酰胺交换反应也被用于该类药物的制备 ， 如具有增智作用（作增智剂 cognition enhancers）的吡咯烷酮衍生物胺酰烷酮（ amacetam） 卡托普利（captopril 酯-酰胺交换的酯或者相应的胺活性强有利于反应的进行，同 时生成的酰胺越稳定，反应的产率越高，副反应越少 *n抗感染药吡咯米酸 Piromidic acid的合成，是 利用四氢吡咯与硫甲醚交换得到的 n酯交换法 酯交换反应中，被交换的酯为甲醇酯或其它容易制备的酯，同时为了提高转化 率，应提高另一个醇的量，并且尽可能的减少体系中所生成的醇的量，为此两 个醇之间的沸点要有相当的差别 *⑵ 直接合成法 n非甾体抗炎药佐美酸（zomepirac）分子中的取代吡 咯环是利用Hantsch吡咯合成法直接合成的*n吡咯尼群 Pyrronitrin*n而天然产物驱蛔虫药海人酸（kainic acid）全 合成的第一步则是利用重排反应得到的（缩环 法） *2、呋喃衍生物n含呋喃基的药物 —抗感染药物，如呋喃西林（furacilinium）、呋 喃唑酮(furazolidone)、呋肟头孢菌素（头孢肤 辛，cefuroxime）等 —利尿药（如速尿） —心血管药物（如长效冠状动脉扩张药消心痛） —抗寄生虫药（如血吸虫药呋喃丙胺）等。

n痢特灵（呋喃唑酮，furazolidone）是利用的 简单的交换反应合成的以含有呋喃基团的化合物为起始原料*n⑵、呋喃n呋吗唑酮（furaltadone）*n许多硝基呋喃环都是通过腙功能基与另一个杂 环相连接的，也有少数是通过C=C双键相连的 ，如硝呋拉嗪（nifurprazine）的类似物 *n除了2-硝基呋喃类以外，具有双芳基丙酸的结构类似物 也具有抗炎活性.一般的方法是乙酸乙酯金属化合物与 醛加成，然后再水解如奥帕诺新（orpanoxin）的合 成*n呋喃基上连接不同的侧链，将导致药理特征的改变， 如肌肉松弛药氯糖海因（clodanolene）、抗忧郁药硝 呋达姆（nitrafudam）、抗溃疡药雷尼替丁（ranitidine ） 雷尼替丁 *⑵ 直接合成法n某些结构复杂的四氢呋喃衍生物采用缩合法直 接合成更为有利，如利尿降压药倍可降（ baycarone）的合成 *22硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌总的效应是使心硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌总的效应是使心 肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

其中单硝酸异山梨酯Isosorbide Mononitrate，在治疗心绞痛时特别有效，其生物利用度可达100%， 环合环合 硝酸酯化硝酸酯化二硝酸酯二硝酸酯单硝酸酯单硝酸酯*3、 噻吩衍生物n利尿药阿佐塞米(azosemide)的合成：合成时，利用α -氨甲基噻吩的氨基取代芳香环上F原子，将噻吩环引 入到母体分子上n分子中的四氮唑基团是通过氰基和叠氮化钠反应得到 的n氰基是利用三氯氧磷将酰胺脱水得到的（这是制备氰 基的有用方法之一 *非甾体抗炎药舒洛芬（suprofen）的合 成 n两种方法各有优势*n天然噻吩衍生物最主要的是生物素（biotin） ，其全合成方法比较复杂：以丁烯二酸为起始 原料，通过溴加成反应得2,3-二溴丁二酸，与 苄胺作用后，通入光气将其环化，再加热脱水 环化形成酸酐①，利用Zn/HAc控制性还原其 中的一个羰基得内酯衍生物，利用H2S交换内 酯中的氧原子，得反应产物②，再利用格氏试 剂，将侧链引入反应产物②得③为了能够得 到合适的构型，先将侧链在HBr作用下成环④ ，以固定下一步反应的进攻方向，最后，利用 HBr将保护基团苄基除去，得到目标产 *生物素的全合成*2、含两个杂原子的五元杂环吡唑 异恶唑 异噻唑 咪唑 恶唑 噻唑 Pyrazole Isoxazole Isothiazole Imidazole Oxazole Thiazole⑴、 丫唑（Azoles）类简介吡唑主要用于染料和药物 咪唑在生物化学和药物化学中应用广泛，在体内它是一个好的 氢键受体和氢键供体 噻唑类具有抗氧化性和稳定性，在药物和染料中应用广泛*⑵、吡唑与咪唑类结构及性质n二者之间的比较n共性 酸性大于吡咯，对酸稳定，具有抗氧化性。

可进行亲电取代，不宜进行亲核取代，氢原子在 两个氮原子间共振*⑴、吡唑类 基本合成方法n含有两个羰基基团（二者互为β位）的化合物与相应的肼类 衍生物反应即得，如*⑴ 吡唑类n含吡唑基的药物，多数是利用直接方法合成的，如解热镇痛药氨基比 林（Pyramidon）的合成n保泰松（Phenylbutazone）的合成Pyramidon安替比林*n解热镇痛药氨基比林的合成（另外的方法）*n含有咪唑基的组氨酸及其脱羧产物组胺在体内有很大作用 咪唑生物碱以及维生素B12等含有咪唑基n有许多含有咪唑基的药物，如抗真菌药的克霉唑 (Clotrimazole) ，治疗甲状腺机能亢进的甲巯咪唑 (Thiamazole) 、治疗肿瘤的三嗪咪唑胺，抗组胺药安他心 （Antazoline）也用于抗心律失常，用于伤风、鼻炎的拟 肾上腺素药鼻眼净等⑵ 含咪唑基的药物*n⑴ 咪唑母体环的基本合成方法 咪唑环的合成方法主要有下 述四种：nⅠ法、nRadziszewski合成法nWeidenhagen合成法*nⅡ法 咪唑类和邻二酮衍生物反应nⅢ法 邻氨基醛（酮）与硫代氰酸盐（酯）反应再环化脱硫 得到nⅣ 邻二酮与胺类缩合得到*⑵ 以咪唑衍生物为原料进行合成n以咪唑衍生物为原料的合成，包括与咪唑环的碳 原子上和氮原子连接，其中以连接在氮原子上为 主。

如抗霉菌药物酮康唑（ketoconazole），利 用卤代烃取代咪唑氮原子上氢的取代反应是合成 该类药物的主要方法，许多类似的化合物如肾上 腺素受体激动剂溴沙特罗（broxaterol），抗霉 菌药物奥康唑（orconazole）、硫康唑（ sulconazole）等都是利用此法稍微加以改进制备 的 *酮康唑ketoconazole利用取代反应*371 1．克霉唑．克霉唑广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用 酯化酯化格氏试剂加成格氏试剂加成水解水解氯代氯代缩合缩合咪唑咪唑*n利用2-甲基-4硝基咪唑钠盐与4-氟硝基苯反应， 可制得防止乙醇中毒的硝法唑（nitrefazole） 这也是取代反应的一个例子，只是芳香环上取 代反应多数都是利用氟化合物的，其中，氟原 子的邻，对位有吸电子取代基时更有利于反应 的进行硝法唑*⑶ 直接合成法n某些在咪唑母环上连有特殊基团的化合物不能 以简单的咪唑母体为原料得到，因此只能直接 合成抗甲状腺药物他巴唑（thiamazole，甲 硫咪唑）的合成采用的是Marckwald合成法 *咪唑类化合物具有抗原虫活性，最简单的是硝基咪唑甲硝唑咪唑类硝基咪唑衍生物具有此活性，如班硝唑bamnidazole、甲硝唑 等*n灭滴灵的制备*n有些取代咪唑衍生物需要专门合成，如具有催眠作用的麻醉剂依 托咪酯（etomidate）n三氮唑代替咪唑环，可保持抗霉菌活性，如伊曲康唑，合成方法 类似于酮康唑*4、含噻唑基团的药物nHantzsch法n含噻唑的药物很多，其中以2-氨基噻唑衍生物应用最 为广泛，如抗菌药磺胺噻唑（sulfathiazole），琥磺 噻唑(succinylsulfathiazole)，抗寄生虫药滴必灵（噻 苯哒唑，thiabendazole），抗血吸虫药尼利达唑（ niridazole，硝咪唑）等 Gabriel法n噻唑母体的合成方法很多 *噻唑衍生物的合成nGabriel法n3法*n含噻唑环的抗菌药物基本上都是先利用 Hantzsch噻唑合成法制得2-氨基噻唑母体，再 与相应的苯磺酰氯或者酸酐反应得到，如磺胺 噻唑（sulfathiazole）的合成 *nH2受体阻断剂法莫替丁（famotidine）的中间 体取代胺基噻唑是利用二氯丙酮与硫脲反应得 到的：*异噁唑的合成噁唑的合成5、异噁唑与噁唑衍生物*n消炎药痢特灵（呋喃唑酮，furazolidone）合成时先 制备出氢化噁唑衍生物，再与苯甲醛反应生成亚胺， 利用交换反应将硝基呋喃引入到氢化噁唑分子上 *n 磺胺噁唑（sulfamoxole）合成中噁唑的生成 提供了噁唑环生成的一种新的方法 *50主治大肠杆菌和变形杆菌引起的急性、慢性尿路感染；脑膜炎主治大肠杆菌和变形杆菌引起的急性、慢性尿路感染；脑膜炎; ;中耳炎中耳炎 磺胺甲噁唑（新诺明）磺胺甲噁唑（新诺明） 甲噁唑甲噁唑对乙酰胺基苯磺酰氯（对乙酰胺基苯磺酰氯（ASCASC）） 缩合缩合环合环合互变异构互变异构 烯醇式烯醇式缩合缩合环合环合氨解氨解霍夫曼降解霍夫曼降解磺酰胺缩合磺酰胺缩合水解水解酸化酸化*n非甾体抗炎药噁丙嗪（奥沙普秦，oxaprozin ）合成 *呋喃唑酮Furazolidone磺胺恶唑Sulfamoxole消炎药*n非磺酰脲类糖尿病治疗药。