环境毒理学教材课件.ppt

Environmental Toxicology主要参考杂志和书目主要参考杂志和书目参考杂志：参考杂志：1、卫生毒理学杂志、卫生毒理学杂志2、卫生研究、卫生研究3、中国公共卫生、中国公共卫生4、中国地方病学杂志、中国地方病学杂志5、中国地方病防治杂志、中国地方病防治杂志6、环境科学、环境科学7、环境科学学报、环境科学学报8、中华预防医学杂志、中华预防医学杂志参考书目：参考书目：1、、《《环境毒理学环境毒理学》》，李建政，化学工业出版社，李建政，化学工业出版社2、、《《环境毒理学环境毒理学》》，孔志明，南京大学出版社，孔志明，南京大学出版社3、、《《环境毒理学环境毒理学》》，孟紫强，高等教育出版社，孟紫强，高等教育出版社4、、《《生态毒理学原理与方法生态毒理学原理与方法》》，孟紫强，科学出版，孟紫强，科学出版 社社5、、《《环境污染与人体健康环境污染与人体健康》》，石碧清，中国环境科，石碧清，中国环境科 学出版社学出版社环境毒理学的基本概念、机理，并重点介绍了土环境毒理学的基本概念、机理，并重点介绍了土壤环境毒理学、水环境毒理学、大气污染毒理学壤环境毒理学、水环境毒理学、大气污染毒理学等环境毒理学的分支学科，以及毒理学研究常见等环境毒理学的分支学科，以及毒理学研究常见的一些实验方法。

的一些实验方法 《《环境毒理学环境毒理学》》教学内容教学内容本课程内容与重点本课程内容与重点以介质为分类依据以介质为分类依据  大气环境毒理学大气环境毒理学  水环境毒理学水环境毒理学  土壤环境毒理学土壤环境毒理学环境毒理学有机架构环境毒理学有机架构以环境污染物为分类依据以环境污染物为分类依据  重金属毒理学重金属毒理学  溶剂（石油）溶剂（石油）毒理学毒理学  农药毒理学农药毒理学  环境激素环境激素毒理学毒理学· 环境电离（电磁）辐射环境电离（电磁）辐射 毒理学毒理学环境毒理学学科结构环境毒理学学科结构  环境环境毒理学理论毒理学理论  环境毒理学实验环境毒理学实验  环境毒理学应用环境毒理学应用环境毒理学理论环境毒理学理论  毒性与影响因素毒性与影响因素  一般毒性与评价一般毒性与评价  特殊毒性与评价特殊毒性与评价  安全与健康评价安全与健康评价环境毒理学环境毒理学￿￿￿￿学习安排计学习安排计划划第一讲、绪论与新兴的环境毒理科学第一讲、绪论与新兴的环境毒理科学第二讲、污染物的环境生态行为第二讲、污染物的环境生态行为第三讲、化学污染物的毒性作用第三讲、化学污染物的毒性作用第四讲、物理性污染的毒性效应第四讲、物理性污染的毒性效应第五讲、土壤环境毒理学第五讲、土壤环境毒理学第六讲、水环境毒理学第六讲、水环境毒理学第七讲、大气污染毒理学第七讲、大气污染毒理学 第八讲、环境毒理学常用研究方法第八讲、环境毒理学常用研究方法第九讲、环境化学物的生态风险评价第九讲、环境化学物的生态风险评价第一章第一章 绪论与新兴的环境毒理科学绪论与新兴的环境毒理科学第一节第一节 环境毒理学概述环境毒理学概述 第二节第二节 环境毒理学研究对象、任务与内容环境毒理学研究对象、任务与内容第三节第三节 环境环境毒理学的研究方法毒理学的研究方法第四节第四节 环境毒理学发展与应用环境毒理学发展与应用 第五节第五节 环境毒理学展望环境毒理学展望第一节第一节 环境毒理学概述环境毒理学概述一、毒理学（一、毒理学（Toxicology））毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是别是化学因素化学因素对对生物机体生物机体的损害作用及其的损害作用及其机理的科学。

机理的科学环境毒理学：属于环境毒理学：属于环境科学环境科学的范畴，也是的范畴，也是生生命科学和毒理学命科学和毒理学的分支学科的分支学科环境毒理学：运用毒理学研究方法研究环境环境毒理学：运用毒理学研究方法研究环境污染物，特别是污染物，特别是化学污染物化学污染物对对生物有机体生物有机体，，尤其是对尤其是对人体人体的损害作用及其机理的科学的损害作用及其机理的科学生态毒理学生态毒理学 毒理学的分支学科，着重研究自然的和人毒理学的分支学科，着重研究自然的和人造的污染物对动物（包括人）、植物、微生物造的污染物对动物（包括人）、植物、微生物的整个生态系统的毒效应；的整个生态系统的毒效应； 生态毒理学是研究各种有毒有害因素，特生态毒理学是研究各种有毒有害因素，特别是环境污染物对人类之外其他生物种类包括别是环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用规律及防治动物、植物和微生物等的损害作用规律及防治措施的科学措施的科学环境毒理学与生态毒理学的区别环境毒理学与生态毒理学的区别区别点区别点环境毒理学环境毒理学生态毒理学生态毒理学主要研究内容主要研究内容对人体健康的影响对人体健康的影响对生态系统健康的胁迫对生态系统健康的胁迫实验方法实验方法基于动物实验的观察基于动物实验的观察结果进行推论或对病结果进行推论或对病人进行实验观察以及人进行实验观察以及流行病学调查流行病学调查直接采用相应的植物、直接采用相应的植物、动物和微生物进行实验动物和微生物进行实验与观测与观测主要任务主要任务阐明环境毒物对人体阐明环境毒物对人体健康的影响及其机理健康的影响及其机理揭示环境毒物对生态系揭示环境毒物对生态系统及其不同组分的毒害统及其不同组分的毒害效应及其机理效应及其机理学科归属学科归属环境、医学环境、医学生态学生态学环境生态毒理学环境生态毒理学生态毒理学生态毒理学环境毒理学环境毒理学核心为非人类核心为非人类生物，扩展到生物，扩展到人类人类核心为环境污染核心为环境污染物对人的影响，物对人的影响，扩展到动植物扩展到动植物 环境生态毒理学环境生态毒理学 应用毒理学的观点和方法，研究环境应用毒理学的观点和方法，研究环境污染物对非人类生物乃至生态系统及其组成污染物对非人类生物乃至生态系统及其组成种群影响规律的一门科学。

种群影响规律的一门科学 环境生态毒理学主要研究对象不仅包环境生态毒理学主要研究对象不仅包括生物个体的变化，而且包括生物群体的改括生物个体的变化，而且包括生物群体的改变；不仅研究环境化学污染物（简称环境化变；不仅研究环境化学污染物（简称环境化学物）对某一种群的损害，而且研究环境化学物）对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响学物对生态系统的影响 毒物：毒物：可进入生物机体，具有累积效应，干扰机体可进入生物机体，具有累积效应，干扰机体生生理平衡理平衡，导致其组织、器官或生理过程受到不良影，导致其组织、器官或生理过程受到不良影响的响的外源性物质外源性物质Toxin：：毒素，生物产生毒素，生物产生 （（venom: 毒液）；毒液）；Poison：：毒药，毒药，人工合成药物，有目的性；人工合成药物，有目的性；Toxicant：：有毒物质，广义，不有毒物质，广义，不一定有目的性；一定有目的性； pollutant, chemicals, contaminant, toxic substance））外源性化学物（外源性化学物（Xenobiotics））：：是一类是一类“外来生物外来生物活性物质活性物质”，又称外来化学物，以区别于代谢过程，又称外来化学物，以区别于代谢过程中形成的产物和中间产物中形成的产物和中间产物——内源化学物。

内源化学物临床毒理学临床毒理学营养毒理学营养毒理学环境毒理学环境毒理学职业毒理学职业毒理学医药学医药学诊断化学诊断化学病理学病理学营养学营养学食品学食品学分析化学分析化学环境科学环境科学生态学生态学环境化学环境化学生理学生理学病理学病理学生物化学生物化学免疫学免疫学遗传学遗传学其它其它职业医学职业医学 毒理学毒理学毒理学、环境毒理学与其它基础科学的联系毒理学、环境毒理学与其它基础科学的联系毒理学是典型的综合科学：毒理学是典型的综合科学：化学原料化学原料提取提取合成合成使用使用排放排放生物生物吸收吸收分布分布伤害伤害毒性毒性调控调控污染源污染源风险管理风险管理归趋归趋风险评价风险评价效应效应自然的生物与非生物转化自然的生物与非生物转化人畜排泄物人畜排泄物暴暴露露环境毒理学的基本组成环境毒理学的基本组成第二节第二节 环境毒理学研究对象、任务环境毒理学研究对象、任务￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿与内容与内容n由于环境污染物对人类之外的其他生物种类（包括动物、由于环境污染物对人类之外的其他生物种类（包括动物、植物和微生物等）的损害日趋严重，地球上每天有植物和微生物等）的损害日趋严重，地球上每天有100~300个个物种遭灭绝，近物种遭灭绝，近50000km2森林被破坏。

森林被破坏n环境毒理学研究已扩展到环境污染物对各种生物机体及环境毒理学研究已扩展到环境污染物对各种生物机体及其种群的损害作用其种群的损害作用规律及防治措施的范围规律及防治措施的范围n研究研究外源化学物外源化学物对生物体对生物体损害作用损害作用及其机制的科学及其机制的科学n环境污染物的种类繁多，环境污染物的种类繁多，主要包括主要包括三个方三个方面的污染物面的污染物：：q 物理性污染物理性污染q 生物性污染生物性污染q 化学性污染化学性污染 一、环境毒理学的研究对象一、环境毒理学的研究对象 —— —— 游离辐射游离辐射 —— —— 电磁辐射电磁辐射 —— —— 噪声污染噪声污染 —— —— 振动污染振动污染 —— —— 温度（废热）温度（废热） … …物理性污染：物理性污染：n游离辐射游离辐射—— 种类种类ü背景辐射来源背景辐射来源：宇宙射线、土壤岩石、人体内的：宇宙射线、土壤岩石、人体内的 放射性同位素放射性同位素ü医用辐射来源医用辐射来源：诊断用：诊断用X光机，核子医学、肿瘤光机，核子医学、肿瘤 照射照射ü职业上的暴露职业上的暴露：非破坏性仪器检测、行李监测、：非破坏性仪器检测、行李监测、 核电厂操作、核武试爆、研究用核电厂操作、核武试爆、研究用 仪器仪器—— 游离辐射产生的问题游离辐射产生的问题ü急性暴露可引起皮肤、肠胃、造血系统异常，甚急性暴露可引起皮肤、肠胃、造血系统异常，甚至死亡至死亡ü长期低剂量辐射会破坏染色体或引起基因突变。

长期低剂量辐射会破坏染色体或引起基因突变n非游离辐射非游离辐射 —— 紫外线紫外线ü来源：阳光、焊接、杀菌来源：阳光、焊接、杀菌ü可引起皮肤红肿、灼伤及皮肤癌可引起皮肤红肿、灼伤及皮肤癌ü焊接工可患角结膜炎及白内障焊接工可患角结膜炎及白内障 —— 红外线红外线ü来源：具温度的物体来源：具温度的物体ü可引起皮肤及眼角膜等的热伤害可引起皮肤及眼角膜等的热伤害 —— 微波微波ü可引起白内障及生殖系统危害可引起白内障及生殖系统危害 —— 低频率电磁波低频率电磁波n温度温度 —— 温度过低温度过低ü会造成体温降低、冻疮甚至死亡会造成体温降低、冻疮甚至死亡 —— 温度过高温度过高ü热痉挛热痉挛ü热衰竭热衰竭ü热中风热中风目前存在的目前存在的城市热岛效应城市热岛效应城市热岛效应示意图城市热岛效应示意图n噪音噪音ü突发性噪音突发性噪音ü持续性噪音持续性噪音n振动振动ü局部性振动局部性振动ü全身性振动全身性振动n异常气压异常气压ü气压的变动可引起健康危害气压的变动可引起健康危害生物性污染：生物性污染： —— —— 细菌细菌 —— —— 病毒病毒 —— —— 生物毒素生物毒素n各种生物毒素各种生物毒素颜色鲜艳颜色鲜艳有疣有疣有环有环有托有托不被虫咬不被虫咬毒蝇伞毒蝇伞毒蝇伞毒蝇伞墨汁鬼伞墨汁鬼伞豹斑毒伞豹斑毒伞豹斑毒伞豹斑毒伞白毒伞（极毒）白毒伞（极毒）白毒伞（极毒）白毒伞（极毒）化学性污染（化学性污染（外源性化学物外源性化学物）：）：—— 农药农药—— 食品中的有毒成分食品中的有毒成分—— 药物药物—— 化妆品及洗涤剂化妆品及洗涤剂—— 金属金属—— 刺激性和窒息性气体刺激性和窒息性气体—— 天然毒素天然毒素—— 其他毒物其他毒物n农药农药ü有机磷酸酯类农药：磷酸酯类（敌敌畏、敌百虫）、有机磷酸酯类农药：磷酸酯类（敌敌畏、敌百虫）、硫代和二硫代磷酸酯（乐果、对硫磷）、磷酰胺和硫硫代和二硫代磷酸酯（乐果、对硫磷）、磷酰胺和硫代磷酰胺（甲胺磷、焦磷酸酯）。

代磷酰胺（甲胺磷、焦磷酸酯）ü甲脒类农药：杀螨剂、杀虫剂、杀真菌剂、除草剂、甲脒类农药：杀螨剂、杀虫剂、杀真菌剂、除草剂、杀线虫剂等杀线虫剂等ü拟除虫菊酯类农药拟除虫菊酯类农药ü氨基甲酸酯类农药：西维因、呋喃丹、异丙威、禾大氨基甲酸酯类农药：西维因、呋喃丹、异丙威、禾大壮ü其它农药：鞣化过程抑制剂、其它农药：鞣化过程抑制剂、GABA受体抑制剂、细受体抑制剂、细胞分裂抑制剂胞分裂抑制剂n各种食品添加剂各种食品添加剂Ø防腐剂：硼酸、甲酸、水杨酸、二碳酸酯、丙酸酯、防腐剂：硼酸、甲酸、水杨酸、二碳酸酯、丙酸酯、苯甲酸、苯甲酸、苯甲酸钠苯甲酸钠、、山梨酸山梨酸、对羟基苯甲酸酯对羟基苯甲酸酯Ø杀菌剂杀菌剂Ø抗氧化剂抗氧化剂Ø食用色素食用色素Ø发色剂和漂白剂：亚硝酸钠、硝酸钠发色剂和漂白剂：亚硝酸钠、硝酸钠Ø香精香料香精香料Ø调味剂：谷氨酸钠、调味剂：谷氨酸钠、糖精糖精n药物药物—— 药物与毒物的差别主要在于剂量的差异药物与毒物的差别主要在于剂量的差异n化妆品与洗涤剂化妆品与洗涤剂—— 化妆品：造成经皮吸收的一般性危害；对皮肤产生化妆品：造成经皮吸收的一般性危害；对皮肤产生原发刺激；产生过敏性接触性皮炎；导致光敏性皮肤原发刺激；产生过敏性接触性皮炎；导致光敏性皮肤损害；一些有害物质具有诱变性和致癌性。

损害；一些有害物质具有诱变性和致癌性—— 合成洗涤剂合成洗涤剂n重金属重金属—— 列在列在EPA优先污染物表中的金属有优先污染物表中的金属有12种：砷、种：砷、铍、镉、铬、铜、铅、汞、镍、硒、银、铊及铍、镉、铬、铜、铅、汞、镍、硒、银、铊及锌n有机溶剂有机溶剂有机实验常用有机实验常用n食品中的有毒成份食品中的有毒成份——毒物的概念是相对的，任何化学物超过一定毒物的概念是相对的，任何化学物超过一定的剂量即成为毒物的剂量即成为毒物n军事毒物军事毒物l化化学学武武器器（（chemical weapon））是是化化学学战战剂剂、、化化学学弹弹药及其施放器材的合称药及其施放器材的合称l化化学学战战剂剂（（chemical warfare agents，，CWA））或或简简称称毒毒剂剂：：军军事事对对抗抗中中用用以以杀杀伤伤对对方方有有生生力力量量、、牵牵制制和和扰扰乱对方军事行动的有毒物质的统称乱对方军事行动的有毒物质的统称l化化学学弹弹药药（（chemical munitions））：：装装填填有有CWA的的弹弹药，合称为化学弹药药，合称为化学弹药 Ø化化学学武武器器大大规规模模使使用用始始于于第第一一次次世世界界大大战战。

使使用用的的毒毒剂剂有有氯氯气气、、光光气气、、双双光光气气、、二二苯苯氯氯胂胂、、氢氢氰氰酸酸、、芥芥子子气气等等多多达达40余余种种，，毒毒剂剂用用量量达达12万万吨吨，，伤伤亡亡人人数数约约130万，占战争伤亡总人数的万，占战争伤亡总人数的4.6％Ø第第二二次次世世界界大大战战全全面面爆爆发发前前，，意意大大利利侵侵略略阿阿比比西西尼尼亚亚时首次使用芥子气和光气时首次使用芥子气和光气Ø哈哈伯伯法法固固氮氮法法的的发发明明者者德德国国科科学学家家哈哈伯伯，，在在研研发发毒毒气气炮炮弹弹的的时时候候，，得得出出著著名名哈哈伯伯定定理理，，即即暴暴露露于于低低浓浓度度毒毒气气氛氛围围所所导导致致的的毒毒性性同同高高浓浓度度毒毒气气短短时时间间暴暴露露的的毒毒性性之间存在的某种联系（半经验公式）之间存在的某种联系（半经验公式）Ø20052005年年5 5月月1 1日，越南胡志明市，日，越南胡志明市，4 4岁的岁的Nguyen Nguyen XuanXuan MinhMinhl美国在越战中将包括橙剂美国在越战中将包括橙剂(Agent Orange)(Agent Orange)在内在内的脱叶剂广泛用于军事目的，导致越南出现很的脱叶剂广泛用于军事目的，导致越南出现很多残疾儿童。

多残疾儿童 二、环境毒理学的研究任务二、环境毒理学的研究任务1.主要任务：研究环境污染物对人体的损害作用及主要任务：研究环境污染物对人体的损害作用及 2. 其机理，探索环境污染物对人类健其机理，探索环境污染物对人类健康康 3. 损害的早期检测指标和生物标记，损害的早期检测指标和生物标记，从从4. 而为制定环境卫生标准和防治环境而为制定环境卫生标准和防治环境污污 5. 染对人体健康的危害提供理论依据染对人体健康的危害提供理论依据和和6. 措施2. 最终任务：保护地球生物圈内包括人类在内的各最终任务：保护地球生物圈内包括人类在内的各 种生物的生存和持续健康的发展种生物的生存和持续健康的发展三、环境毒理学的研究内容三、环境毒理学的研究内容l环境毒理学的概念、理论和方法；环境毒理学的概念、理论和方法；l环境化合物在生物体内的吸收、分布、转化和排除规环境化合物在生物体内的吸收、分布、转化和排除规律，及对生物体的一般毒性作用与机理；律，及对生物体的一般毒性作用与机理；l环境化学物及其转化产物对生物体的致突变、致癌变、环境化学物及其转化产物对生物体的致突变、致癌变、致畸变等特殊毒性作用与机理；致畸变等特殊毒性作用与机理；l环境污染物的毒性评定方法，包括急性、亚急性和慢环境污染物的毒性评定方法，包括急性、亚急性和慢性毒性试验，代谢试验，蓄积试验，繁殖试验、迟发性毒性试验，代谢试验，蓄积试验，繁殖试验、迟发神经毒试验，以及各项致突变试验、致癌试验及致畸神经毒试验，以及各项致突变试验、致癌试验及致畸变试验等；变试验等；l各种环境污染物对生物体损害作用的早发现、早防治各种环境污染物对生物体损害作用的早发现、早防治的理论、方法和措施。

的理论、方法和措施四、环境毒理学的研究目标四、环境毒理学的研究目标l研究环境污染物对人体健康的可能危害及其剂量研究环境污染物对人体健康的可能危害及其剂量—反应关系，进行毒性和安全性评价反应关系，进行毒性和安全性评价Ø毒性试验采用在现实中不可能有的高浓度、大剂量、强毒性试验采用在现实中不可能有的高浓度、大剂量、强制性给予剂量，不存在绝对安全的物质任何物质、不制性给予剂量，不存在绝对安全的物质任何物质、不加限制就可能是毒物加限制就可能是毒物Ø发现毒性并不是研究目的，而弄清不能出现毒性的条件，发现毒性并不是研究目的，而弄清不能出现毒性的条件，例如推算最大无作用量，才具有真正的价值例如推算最大无作用量，才具有真正的价值Ø从这一点上讲，环境毒理学的研究和安全学的研究有着从这一点上讲，环境毒理学的研究和安全学的研究有着密切联系密切联系Ø仅就毒理学本身而言，不能进行利益仅就毒理学本身而言，不能进行利益—危险的评价，但危险的评价，但提供关于生物体健康危险度的资料是毒理学的任务提供关于生物体健康危险度的资料是毒理学的任务l 阐明环境污染物毒作用机理及影响其毒作用的各阐明环境污染物毒作用机理及影响其毒作用的各种因素，探索环境污染物对生物体健康损害的早期种因素，探索环境污染物对生物体健康损害的早期检测指标。

检测指标 —— 早预防、早发现、早治疗早预防、早发现、早治疗l为制定环境标准、环境卫生标准，为预防、治疗环境为制定环境标准、环境卫生标准，为预防、治疗环境污染物中毒提供科学依据污染物中毒提供科学依据第三节第三节 环境环境毒理学的研究方法毒理学的研究方法1. 整体试验整体试验：在整体动物中进行的体内实验；：在整体动物中进行的体内实验；2. 体外试验体外试验：在植物、微生物、动物（非哺乳动物：在植物、微生物、动物（非哺乳动物和哺乳动物）进行器官、组织、细胞、亚细胞、和哺乳动物）进行器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平的试验分子水平的试验 3. 调查研究调查研究：以已有试验结果、已有知识为基础，：以已有试验结果、已有知识为基础，采用医学流行病学的调查方法采用医学流行病学的调查方法（（1））整体试验整体试验u 也称体内动物实验一般采用的实验动物有大鼠、也称体内动物实验一般采用的实验动物有大鼠、 小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗、猴等哺乳类动小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗、猴等哺乳类动 物，根据研究目的也可采用鸟类、昆虫、鱼类及物，根据研究目的也可采用鸟类、昆虫、鱼类及 其他水生生物等。

其他水生生物等u 整体动物实验不仅可以反映环境污染物的综合生整体动物实验不仅可以反映环境污染物的综合生 物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境 污染物的各种生物学效应污染物的各种生物学效应u 按照染毒时间的长短可分为急性、亚急性（亚慢按照染毒时间的长短可分为急性、亚急性（亚慢 性）和慢性毒性实验；按照实验目的的不同可分性）和慢性毒性实验；按照实验目的的不同可分 为繁殖试验、蓄积试验、代谢试验及为繁殖试验、蓄积试验、代谢试验及“三致三致”试试验验 （致癌变、致畸变和致突变试验）致癌变、致畸变和致突变试验） n动物模型选择的依据：动物模型选择的依据：（（1）动物模型对于一定环境因子的反应尽可能与目）动物模型对于一定环境因子的反应尽可能与目 标生物的反应相近标生物的反应相近2）具有经济可行性具有经济可行性实验动物（实验动物（laboratory animal）：）：指经人工培育，对其携带指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。

研究的动物狗狗小鼠小鼠大鼠大鼠兔兔豚鼠豚鼠仓鼠仓鼠印度芥菜印度芥菜-Se遏蓝菜遏蓝菜-CdAs长萼堇菜长萼堇菜-Zn1实实验验动动物物和和人人对对外外源源化化学学物物的的反反应应敏敏感感性性不不同同，，有时甚至存在着质的差别；有时甚至存在着质的差别；2高剂量向低剂量外推的不确定性；高剂量向低剂量外推的不确定性；3小数量实验动物到大量人群外推的不确定性；小数量实验动物到大量人群外推的不确定性；44 成成年年健健康康动动物物向向年年老老体体弱弱及及患患病病个个体体外外推推的的不不确定性实验动物毒理学实验外推到人群接触实验动物毒理学实验外推到人群接触安全性时存在的不确定性安全性时存在的不确定性1 化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人 基本假设基本假设 ① ①人是最敏感的动物物种；人是最敏感的动物物种；②②人和实验人和实验 动物的生物学过程与动物的生物学过程与体重（或体表面积）相关体重（或体表面积）相关 2实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在3 危害的必需的和可靠的方法危害的必需的和可靠的方法。

3成年的健康成年的健康(雄性和雌性未孕雄性和雌性未孕)实验动物和人可能实验动物和人可能 4 的暴露途径基本一致的暴露途径基本一致环境毒理学试验基本原则环境毒理学试验基本原则（（2）体外试验）体外试验u可采用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特可采用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒性作用性作用u也可以将某个脏器从体内取出再制成原代游离细胞，也可以将某个脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境污染物对细胞毒性作用的研究进行环境污染物对细胞毒性作用的研究u还可以利用在体外经过多次传代的细胞株，例如，还可以利用在体外经过多次传代的细胞株，例如，HeLa细胞、细胞、CHO细胞、细胞、V79细胞细胞等对外来化学物进行等对外来化学物进行一般毒性和特殊毒性研究一般毒性和特殊毒性研究u采用离心技术，可将细胞器或其组分，例如，内质网、采用离心技术，可将细胞器或其组分，例如，内质网、线粒体等分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组线粒体等分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组分的毒性作用。

分的毒性作用 n典型细胞株典型细胞株HeLa细胞细胞:子宫颈癌细胞子宫颈癌细胞，用作癌症研究，不限次，用作癌症研究，不限次分裂，用来研究细胞信号转导，由正常子宫颈细分裂，用来研究细胞信号转导，由正常子宫颈细胞胞 被一种人类乳突状瘤病毒转型成癌细胞；被一种人类乳突状瘤病毒转型成癌细胞；CHO细胞细胞:中国仓鼠卵巢细胞中国仓鼠卵巢细胞，生物工程广泛使用，生物工程广泛使用的细胞，用于疾病治疗预防；的细胞，用于疾病治疗预防；V79:中国仓鼠肺细胞中国仓鼠肺细胞；；动物试验动物试验体内试验体内试验体外试验体外试验一般毒性一般毒性试验试验特殊毒性特殊毒性试验试验微生物微生物试验试验哺乳动物哺乳动物试验试验急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性致突变致突变致癌致癌致畸致畸致突变致突变器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平 目的？目的？毒性评价毒性评价毒性评价毒性评价n为了评价一种化学物质对生物的潜在危害，需要建立为了评价一种化学物质对生物的潜在危害，需要建立化学暴露与生物个体及群体损害的可重复验证的定量化学暴露与生物个体及群体损害的可重复验证的定量关系。

关系l l 剂量剂量-反应反应ðð 毒性生物测试毒性生物测试 p将有代表性的生物群体在一定时间内暴露于一系列的化学将有代表性的生物群体在一定时间内暴露于一系列的化学物质浓度中，然后记录物质浓度中，然后记录反应反应情况或情况或终点终点Ø急性毒性生物测试急性毒性生物测试Ø亚急性（慢性）毒性生物测试亚急性（慢性）毒性生物测试人体观察人体观察(Human Toxicology)Ø临床毒临床毒理学理学 Ø通过中毒事故的处理和通过中毒事故的处理和治疗治疗Ø人体志愿者试验：低浓度、短时人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆间、轻度、可逆（（3）流行病学调查与生物调查）流行病学调查与生物调查è采用医学流行病学的调查方法，根据动物试验的采用医学流行病学的调查方法，根据动物试验的结果及对环境污染物毒理作用的预测或假设，选结果及对环境污染物毒理作用的预测或假设，选用适当的观察指标，对接触该环境污染物的人群用适当的观察指标，对接触该环境污染物的人群进行调查，分析环境污染与人群健康损害的关系进行调查，分析环境污染与人群健康损害的关系è环境污染物对动物、植物及微生物群体的损害，环境污染物对动物、植物及微生物群体的损害，也可通过生物调查的方法进行研究。

也可通过生物调查的方法进行研究实验技术或手段：实验技术或手段：不同学科：不同学科： 化学的化学的 生物的生物的 生物化学的生物化学的 分子生物学的分子生物学的不同水平：不同水平： 器官水平器官水平 细胞水平细胞水平 亚细胞水平亚细胞水平 分子水平分子水平致癌作用（致癌作用（DNA损伤、致突变作用）损伤、致突变作用）遗传毒性测试、染色体研究、受体遗传毒性测试、染色体研究、受体 研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 · 真实的暴露条件 · 规定的限定暴露条件 · 易于控制暴露条件 · 影响因素少，易于控 · 在各化学物之间发生相 · 在人群中测定反应 · 能测定多种效应 制 互作用 · 对某组人群(如哮喘) · 能评价宿主特征的作用 · 可进行某些深入的研 · 测定在人群的作用 的研究是有力的 (如：性别、年龄、遗 究(如：机制，代谢) · 表示全部的人敏感性 · 能测定效应的强度 传特征等和其他调控因 · 人力物力花费较少 素饮食等) · 能评价机制缺点 · 耗资、耗时多 · 耗资多 · 动物暴露与人暴露相关 · 不能全面反映毒作用 · 多为回顾性，无健康 · 较低浓度和较短时 的不确定性 不能作为毒性评价和 保护 间的暴露 · 受控的饲养条件与人的 危险性评价的最后依 · 难以确定暴露，有混杂 · 限于较少量的人群 实际情况不一致 据 暴露问题 (一般<50) · 暴露的浓度和时间的模 · 难以观察慢性毒作用 · 可检测的危险性增加必 · 限于暂时、微小、 式显著地不同于人群的 需达到2倍以上 可逆的效应 暴露 · 测定指标较粗(发病率， · 一般不适于研究最 死亡率) 敏感的人群 毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点第四节第四节 环境毒理学发展与应用环境毒理学发展与应用￿ ￿l l 发展历程及其趋势发展历程及其趋势1、经典毒理学、经典毒理学 生态毒理学生态毒理学 环境毒理学环境毒理学2、发展趋势、发展趋势经典毒理学经典毒理学，主要考虑有毒物质对个体水平的毒效，主要考虑有毒物质对个体水平的毒效应，而且多集中在人类。

应，而且多集中在人类生态毒理学生态毒理学，，“毒理学的分支学科，着重研究自然毒理学的分支学科，着重研究自然的和人造的污染物对动物（包括人）、植物、微生的和人造的污染物对动物（包括人）、植物、微生物的整个生态系统的毒效应物的整个生态系统的毒效应 1）研究毒物是如何流入环境的，以及它们的迁移转化方式研究毒物是如何流入环境的，以及它们的迁移转化方式 2）研究生物体可能暴露在什么样的和多大剂量的毒物下研究生物体可能暴露在什么样的和多大剂量的毒物下l环境毒理学环境毒理学，集经典毒理学和生态毒理学，，集经典毒理学和生态毒理学，… …随随着社会和政治关注、分析检测技术的进步而发展着社会和政治关注、分析检测技术的进步而发展n萌芽萌芽 5000前前(3000-2000 B.C) n有文字记载约有文字记载约3500年历史年历史n1500 B.C古埃及医书中已记载古埃及医书中已记载Pb(铅铅)、、Cu(铜铜)、、 As(砷砷)等有毒物质等有毒物质 n我国明朝初的我国明朝初的《《本草纲目本草纲目》》等也记载了等也记载了 有关毒物有关毒物如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等一、古代与中世纪毒理学一、古代与中世纪毒理学主要反映在两个方面主要反映在两个方面1. 在实践中逐渐积累了用天然毒物治在实践中逐渐积累了用天然毒物治 疗疾病和疗疾病和 解救中毒的经验解救中毒的经验；；2. 被识别和发现的各种自然毒物也被被识别和发现的各种自然毒物也被 用于狩猎、用于狩猎、战争冲突和谋杀战争冲突和谋杀。

毒芹毒芹木著木著中国古代著名毒药中国古代著名毒药( (图图) ) 断肠草断肠草 鹤顶红鹤顶红 信石信石 见血封喉见血封喉 乌头乌头 n产业革命前产业革命前q由于社会上中毒、误服由于社会上中毒、误服——法医毒理学法医毒理学q化学药物的合成化学药物的合成——药物毒理学药物毒理学q毒理学试验研究始于毒理学试验研究始于16世纪，由世纪，由Paracelsus 奠奠定基础定基础 n产业革命后产业革命后(19世纪世纪) q职业中毒职业中毒——工业毒理学工业毒理学二、启蒙时代毒理学二、启蒙时代毒理学瑞典科学家瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献对毒理学理论的主要贡献 n提出了毒物是化学物的概念；提出了毒物是化学物的概念；n检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究；研究；n应注意区别治疗作用和毒性作用；应注意区别治疗作用和毒性作用； n治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分有时难以区分All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.—Paracelsus (1499-1541), the Renaissance “Father of Toxicology”.瑞士医学家瑞士医学家Paracelsus提出提出“药物与毒物的区别在于药物与毒物的区别在于剂量剂量”，首先提出了剂量，首先提出了剂量-反应关系。

反应关系毒物分析方法的早期发展毒物分析方法的早期发展n Marsh，，1836，提出了测砷方法，提出了测砷方法n Reinsh，，1841，提出分离和测定汞和砷的方法，提出分离和测定汞和砷的方法n Mi Scherlich，，1855，检出和鉴定磷，检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究毒作用机理的早期研究n F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理，研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理n C.Bernard，，1850，发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭，发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒毒 的作用部位的作用部位解毒剂的发明及新毒剂的应用解毒剂的发明及新毒剂的应用n R.A.Petera,1945，发现，发现BAL是砷的特效解毒剂是砷的特效解毒剂n 陈克恢，陈克恢，1934，提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的，提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的 解毒剂解毒剂nP.Miiler，，1944，发明，发明DDT等有机氯杀虫剂等有机氯杀虫剂n G.Schader，，1952，合成有机磷化合物，合成有机磷化合物 三、近代毒理学简介三、近代毒理学简介18世纪下半叶，西班牙人世纪下半叶，西班牙人Orfila对当时认为有毒的物对当时认为有毒的物质用狗做实验加以验证，成为质用狗做实验加以验证，成为实验毒理学实验毒理学的先例。

的先例 之后的之后的100多年，应用各种基础学科，提出了各种假多年，应用各种基础学科，提出了各种假说并进行测试，初步形成了说并进行测试，初步形成了毒理学的理论毒理学的理论，现代毒，现代毒理学开始发展理学开始发展1969年，年， 法国学者法国学者Rene Truhaut 首次提出首次提出‘生态毒生态毒理学理学’这一概念毒理学研究从个体层次提升到群这一概念毒理学研究从个体层次提升到群落层次发展至今约发展至今约100年，其具有以下特点年，其具有以下特点n 研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生n 研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展n 在宏观管理和立法方面的作用日益重要，在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度危险度 评定评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和产物开始成为现代毒理学研究的主要目的和产物n 趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更 加密切加密切n 学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展三、现代代毒理学简介三、现代代毒理学简介环境毒理学的发展趋势环境毒理学的发展趋势（（1）目的延伸）目的延伸—— 由单纯研究环境因素的有害作用机理到利由单纯研究环境因素的有害作用机理到利 用其毒性防治疾病和除草灭害。

用其毒性防治疾病和除草灭害—— 已往毒理学研究的目的主要对有害因素包已往毒理学研究的目的主要对有害因素包 括机理作出评价而今，则利用毒理学知括机理作出评价而今，则利用毒理学知 识，对化学品、生物因子通过修饰，可以识，对化学品、生物因子通过修饰，可以 作为抗肿瘤等疾病的治疗作用，而副作用作为抗肿瘤等疾病的治疗作用，而副作用 相对减轻；再者，有些除草剂、灭害剂则相对减轻；再者，有些除草剂、灭害剂则 正是利用某些物品具有选择性毒性的特点正是利用某些物品具有选择性毒性的特点 ，研制成功的研制成功的 （（2）内容广泛）内容广泛—— 由单纯研究环境因素的有害作用机理和安由单纯研究环境因素的有害作用机理和安 全性评价扩展到研究防护措施全性评价扩展到研究防护措施—— 已往的研究侧重于描述毒理研究，通过实已往的研究侧重于描述毒理研究，通过实 验室研究结果对某一化学品作出安全性评验室研究结果对某一化学品作出安全性评 价，现在则更偏重于对救治方法、防护措价，现在则更偏重于对救治方法、防护措 施及装备研究。

施及装备研究 （（3）对象扩大）对象扩大—— 由单纯研究化学因素对生物体的影响扩展由单纯研究化学因素对生物体的影响扩展 到物理因素和生物因素的作用到物理因素和生物因素的作用—— 已往毒理学主要研究外源化学物对机体的已往毒理学主要研究外源化学物对机体的 影响机理，现在逐渐扩大到研究物理因素影响机理，现在逐渐扩大到研究物理因素 ，如辐射、微波以及冷、热等有害因素和，如辐射、微波以及冷、热等有害因素和 生物毒素如动物毒素、细菌毒素、有害基生物毒素如动物毒素、细菌毒素、有害基 因工程产品等的影响因工程产品等的影响 （（4）层面深入）层面深入—— 由单纯研究环境因素对整体、器官等水平由单纯研究环境因素对整体、器官等水平 的影响扩展到分子水平的作用的影响扩展到分子水平的作用—— 随着分子生物学引入毒理学，进一步揭示随着分子生物学引入毒理学，进一步揭示 了外源化学物的分子结构与生物大分子的了外源化学物的分子结构与生物大分子的 关系；并可应用分子探针研究化学物的毒关系；并可应用分子探针研究化学物的毒 性，使我们有可能观察到低剂量下的毒性性，使我们有可能观察到低剂量下的毒性 反应。

应用酶学、核酸、染色体分析与基反应应用酶学、核酸、染色体分析与基 因合成技术等研究毒物作用机制因合成技术等研究毒物作用机制 （（5））范围拓展范围拓展—— —— 由单纯研究环境因素对神经系统等作用扩由单纯研究环境因素对神经系统等作用扩 展到对精神心理行为的的影响神经科学展到对精神心理行为的的影响神经科学 的发展，也促使了神经毒理与行为毒理的的发展，也促使了神经毒理与行为毒理的 结合 （（6）技术提高）技术提高—— 由单纯研究经典毒理学方法延伸到遗传、由单纯研究经典毒理学方法延伸到遗传、 免疫、生态多学科方法技术的引入免疫、生态多学科方法技术的引入—— 随着与生命科学有关学科的发展，如自由随着与生命科学有关学科的发展，如自由 基生物学、生物化学、生物物理学和分子基生物学、生物化学、生物物理学和分子 生物学、免疫学、发育生态学、遗传学等生物学、免疫学、发育生态学、遗传学等 学科的新方法进一步引入到毒理学中，使学科的新方法进一步引入到毒理学中，使 研究方法和手段大大提高。

研究方法和手段大大提高 —— 总之，毒理学的发展与其它学科一样，总总之，毒理学的发展与其它学科一样，总 是循着由是循着由宏观宏观至至微观微观，，整体整体至至局部局部，，分析分析 至至综合综合，，理论理论至至应用应用的规律，循环往复地的规律，循环往复地 深入发展深入发展 l l环境毒理学的应用环境毒理学的应用1. 鉴定新旧化学物的毒性以及对环境和生态的影鉴定新旧化学物的毒性以及对环境和生态的影响响u许多国家明确规定，新化学物进入市场之前，许多国家明确规定，新化学物进入市场之前，必须有毒性鉴定的研究资料；必须有毒性鉴定的研究资料；u在市场上应用多年的化学物，特别是那些可能在市场上应用多年的化学物，特别是那些可能引起环境危害的化学物质，包括高毒性、难降引起环境危害的化学物质，包括高毒性、难降解、有生物富集性的化学物质，以及可能干扰解、有生物富集性的化学物质，以及可能干扰生殖内分泌功能的化学物质生殖内分泌功能的化学物质，都在进行一些补，都在进行一些补充性或更深入的毒性研究充性或更深入的毒性研究2. 污染物处理污染物处理u主要是研究污染物处理场对陆栖野生动物的影主要是研究污染物处理场对陆栖野生动物的影响（美国在这方面的研究较多，美国有专门的响（美国在这方面的研究较多，美国有专门的法律和法规，要求必须对污染物处理场进行环法律和法规，要求必须对污染物处理场进行环境和生态影响的研究与评定）境和生态影响的研究与评定）3. 工业和民用设施的施工和排放许可工业和民用设施的施工和排放许可4. 自然资源的管理：自然资源的管理：u主要是用来管理和保护与人类商业活动有关的主要是用来管理和保护与人类商业活动有关的各种重要的自然资源，如鱼类、树木、野生动各种重要的自然资源，如鱼类、树木、野生动物以及野生植物等。

物以及野生植物等第五节第五节 环境毒理学展望环境毒理学展望按靶器官分按靶器官分n肝脏毒理学肝脏毒理学n肾脏毒理学肾脏毒理学n神经毒理学神经毒理学n生殖毒理学生殖毒理学n免疫毒理学免疫毒理学n血液毒理学血液毒理学n皮肤毒理学皮肤毒理学n……一一. 从高度综合到高度分化从高度综合到高度分化按机制研究分按机制研究分细胞毒理学细胞毒理学遗传毒理学遗传毒理学膜毒理学膜毒理学生化毒理学生化毒理学分子毒理学分子毒理学n 第一个第一个“R”是替代试验是替代试验(Replacement)，， 即利用简单的生即利用简单的生物物 系统如培养的细菌，哺乳系统如培养的细菌，哺乳 动物和人的组织、细胞以及特动物和人的组织、细胞以及特 殊殊 的动物器官的动物器官 或非生物构建体系等方法取代动物试验；或非生物构建体系等方法取代动物试验； n 第二个第二个 “ R” 是减少动物的使用数量是减少动物的使用数量 (Reduction)，在保证，在保证 实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计 ，减少动物用量；，减少动物用量；n 第三个第三个“R”是精化和改良技术是精化和改良技术(Refinement)，， 尽量减轻尽量减轻实实 验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害；验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害；n 第四个第四个“R”责任责任(Responsibility)，主要是增，主要是增 强人们的伦强人们的伦理理 观念，不仅对动物负责，更观念，不仅对动物负责，更 要对人类负责，保证各类产要对人类负责，保证各类产 品进入市场后，品进入市场后， 在正常和可预见的使用条件下对消费者在正常和可预见的使用条件下对消费者 无伤害。

无伤害二、毒理学方法的替代与更新（二、毒理学方法的替代与更新（4R原则）原则）n 应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术为应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术为 建立高通量毒性检测，有害因素鉴定方法提建立高通量毒性检测，有害因素鉴定方法提 供了技术支特；供了技术支特； n 毒理基因组学；毒理基因组学；n 生物标志物：发展个体的危险度评价；生物标志物：发展个体的危险度评价； n 转基因生物的应用转基因生物的应用三、三、新技术新方法的应用新技术新方法的应用危险度评价程序的四个步骤；危险度评价程序的四个步骤；n 危害性认识；危害性认识；n 剂量剂量-反应关系评价；反应关系评价；n 接触评定即明确人群接触特定化学物总量，接触评定即明确人群接触特定化学物总量， 并并阐阐 明接触特征；明接触特征；n 危险度特征分析危险度特征分析四四. 危险度评价和危险度管理危险度评价和危险度管理n 人类基因组计划人类基因组计划(HGP,1990) n 环境基因组计划环境基因组计划(EGP,1998)n 毒理基因组学毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)n 系统毒理学系统毒理学(Systems toxicology,2002)n 表基因组学表基因组学( Epigenomcs,2003)五、五、系统毒理学系统毒理学通俗而言，通俗而言，系统毒理学系统毒理学是将是将毒理基因组学，传统毒理学和生物毒理基因组学，传统毒理学和生物信息学融合在一起而形成的一个体系信息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，因此，必需进行系统的结构生物学因此，必需进行系统的结构生物学“应激测试应激测试”以获取生物体以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。

对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料化学品安全管理的基本模式（管理毒理学）化学品安全管理的基本模式（管理毒理学）管理毒理学管理毒理学化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构国际国际：：IPCS (International Program on Chemical Safety) OECD (The Organization for Economic Co-operation and Development) IFCS (Inter-governmental Forum on Chemical Safety) IOMC (The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals)美国美国：：FDA (Food and Drug Administration ) — 食品，药品和食品，药品和 化妆品食品药物管理局食品药物管理局 EPA — 农药和环境化学农药和环境化学 OSHA — 工业化学物。

工业化学物职业安全与健康管理局职业安全与健康管理局中国中国：卫生部：卫生部 — 食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒 药剂药剂 药品监督管理局药品监督管理局 — 药品药品 农业部农业部 — 农药、兽药农药、兽药 国家环保总局国家环保总局 — 环境化学品环境化学品 公安部公安部 — 爆炸品爆炸品 某些日常活动和自然事件的估计危险度某些日常活动和自然事件的估计危险度￿活动内容活动内容 危险度危险度*吸烟（每天吸烟（每天10支）支） 1/400全部事故全部事故 1/2000开车（开车（16000公里公里/年）年） 1/5000全部交通事故全部交通事故 1/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/30000自然灾害自然灾害 1/50000雷击雷击 1/1000000*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 安全性评价安全性评价现有的较具代表性的安全性评价程序现有的较具代表性的安全性评价程序n《《食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序》》n《《农药毒性试验方法暂行规定农药毒性试验方法暂行规定》》n《《化妆品安全性毒理学评价程序和方法化妆品安全性毒理学评价程序和方法》》n《《中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法》》n《《化学危险品安全管理条例化学危险品安全管理条例》》毒理学安全性评价程序毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目不同阶段的毒理学试验项目n第一阶段第一阶段 ---- 急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性试验和局部毒性试验n第二阶段第二阶段 ---- 蓄积试验和致突变试验蓄积试验和致突变试验n第三阶段第三阶段 ---- 亚慢性毒性试验、生殖与发育亚慢性毒性试验、生殖与发育 毒性试验和代谢试验毒性试验和代谢试验n第四阶段第四阶段 ---- 慢性毒性试验和致癌试验人群接慢性毒性试验和致癌试验人群接 触资料触资料。