第一章立体化学..ppt

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 刘幸海刘幸海18758189563xhliu@浙江工业大学化材学院浙江工业大学化材学院立体化学高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 123立体化学有关概念立体化学有关概念立体异构体的分类立体异构体的分类4光学活性测定方法光学活性测定方法目 录立体选择性合成立体选择性合成高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 引 言 ( Introduction )高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性是自然界的属性高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 啤酒花啤酒花桑科，左手性桑科，左手性金银花金银花忍冬科，左手性忍冬科，左手性高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 昆明鸡血藤昆明鸡血藤粗壮的缠绕茎，左手性粗壮的缠绕茎，左手性金灯藤金灯藤旋花科，右手性旋花科，右手性高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 立体化学的发展追溯到19世纪：1846年， Pasteur提出偏振光的旋转是由非对称性引起的。

非对称性造成了旋转偏振光的能力1874年，J.H.van’t Hoff, J.A.Le Bel分别提出碳的四面体模型是分子非对称性和旋光的起因认为物质的光学活性现象是分子非对称性的象征——标志着立体化学的诞生• 手性和手性药物一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等常存在显著的差异高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性化合物定义：一个化合物的两个异构体互成镜手性化合物定义：一个化合物的两个异构体互成镜像，且不能重合像，且不能重合对映体对映体 enantiomer高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 部分有机物对映体的物理性质对比部分有机物对映体的物理性质对比化合物化合物pKa (25℃)熔点熔点/℃比旋光度比旋光度（（+）扁桃酸）扁桃酸3.37132.8+5.8°（（-）扁桃酸）扁桃酸3.37132.8-5.8°(±)扁桃酸扁桃酸3.38132.80（（+））-乳酸乳酸3.7953+3.8°（（-））-乳酸乳酸3.7953-3.8°(±)-乳酸乳酸3.79180高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 香芹酮天冬酰胺高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性药物手性药物 绝大多数的生物大分子为手性化绝大多数的生物大分子为手性化合物，其不对称性使得生物体能合物，其不对称性使得生物体能够高度有选择性地识别某一特定够高度有选择性地识别某一特定的手性分子，呈现特别的手性识的手性分子，呈现特别的手性识别关系别关系。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry •手性药物的锁匙理论：一把钥匙开一把锁！高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性药物政策•美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品•目前，我国的SFDA对于申请新的外消旋药物，要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性药物结构确证——原料药结构确证指导原则原料药结构确证指导原则•提供相应图谱和（或）数据，以证明测试样品是单一光活体或立体异构体混和物，以及混合物的组成情况和比例•不管是单一光活体或立体异构体混合物，均应测定比旋度•单一光活体应确证其绝对构型，首选方法是单晶X—射线衍射（SXRD）也可选用其它合适方法，如旋光光谱（ORD），圆二色谱（CD）以及化学方法已知的起始原料构型和化学合成方法的立体选择性也可以作为证据。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性药物结构确证——原料药结构确证指导原则原料药结构确证指导原则•外消旋体或立体异构混合物当分子中有多个手性中心（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型（或相对构型），并测定各立体异构体的比例• 如已有实验证据或文献报告显示不同立体异构在药效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用，混合物中各组分的构型确证和比例测定应严格要求和提供充分的图谱、数据高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性药物带来的市场效益及增长的需求预计到2010年手性药物的销售额将达到2500亿美元•2000年•1997年•1990年手性药物销售1320亿美元，手性药物销售910亿美元，手性药物销售180亿美元.其中，2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59％高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体则没有显著的药理作用.高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的药理活性.加替沙星高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性.(-)-酒石酸左啡诺(镇痛剂，比吗啡强5倍)右旋雷佐生(抗肿瘤药物的减毒剂)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 各种对映体具有定量上不同的活性.罗格列酮高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 实例实例1 1：左丙氧芬和右丙氧芬：左丙氧芬和右丙氧芬右丙氧芬，镇痛药左丙氧芬，镇咳药高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry •实例例2：：治疗帕金森氏病的药：L-多巴高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 实例实例3 3：沙利度胺（：沙利度胺（thalidomidethalidomide））------镇静药和止吐药镇静药和止吐药6060年代欧州的悲剧年代欧州的悲剧高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 二.手性相关概念及术语高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 一、对称性与分子结构1、、分子的对称因素1）旋转轴对称因素）旋转轴对称因素（Cn)——对称转轴对称轴（以Cn表示）——绕该轴转360度/n,n=2,3,4,……,重复出现原化合物，则相应地称之为n重对称轴。

如：二重对称轴C2高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2）平面对称因素(σ)对称面（以σ表示）——相对于某一平面对称，被平面分割的两部分是实物和镜象的关系.如 内消旋酒石酸有一个对称面（垂直于碳链中心）高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 3）、中心对称因素(i)• 对称中心（以i表示）——围绕某一中心四面对称, 分子中所有原子或基团都通过一个中心而对称.高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 4）更迭旋转轴对称因素（Sn） ——围绕某轴旋转360度/n, n=2,3,4,……，然后对垂直于该轴的平面作反射，若与原化合物相同，相应地称之为n重交替对称轴高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2. 对称性和非对称性化合物的区别对称的化合物(symmetric molecules):分子含有对称因素,其镜影就是分子自身而可以相互重叠,是非手性化合物,不呈旋光性.非对称的化合物(dissymmetric molecules): 分子只含有二重旋转轴C2或其他Cn旋转轴的对称因素,但其镜影不是分子自身而不能相互重叠,是手性化合物, 呈旋光性.不对称的化合物(asymmetric molecules): 分子不含任何对称因素,其镜影也不是分子自身和不能相互重叠,也是手性化合物,呈旋光性.高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry (1S,2S)-1,2-二氯环丙烷二氯环丙烷(1R,2R)-1,2-二氯环丙烷二氯环丙烷反-1,2-二氯环丙烷有二重对称轴，但实物和镜像不能重合，分子为手性分子。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 潜在的不对称因素：•实物和镜像不能重合，分子为手性分子高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 二、手性分子结构及构型标记手性(英文名为Chirality，源自希腊文Cheir，手或 handedness) 是用来表达化合物分子结构不对称性的术语手套与左右手的相互关系高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry •手性是由物体的三维取向所引起的, 如果一个物体不能与其镜像重合，该物体具有手性; 该物体与其镜像，彼此是互为对映的，相互称为对映体乳酸的两个对映体的镜像关系高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性中心通过三个条件之一而形成：（1）、化合物带有不对称碳原子（不对称碳原子的存在对于光学活性既非必要条件也非充分条件）（2）、化合物带有其它四价共价键联的不对称原子，四个价键指向四面体的四个角，且四个基团不相同，它们是：Si, Ge, Mn, Cu, Bi, Zn ——形成四面体配位。

3）、化合物带有三价的不对称原子原子带有角锥键，与三个不同的基团相连，未共享电子对类似于第四基团——倒伞效应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.化合物的手性因素化合物的手性因素－中心手性Central chirality多数不对称性是在三面体碳转化为四面体碳(即由sp2杂化态转化为sp3杂化态, 该转化可在羰基、烯胺、亚胺和烯烃的官能团位点上高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 例如:a）手性氮化合物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry b）手性亚砜化合物Pantopcaz, 抗抗菌药物菌药物 潘托拉唑潘托拉唑Omeprazole奥美拉唑Lansoprozole蓝索拉唑高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry ••2)、手性轴分子的轴上原子不是对称地被取代，而使分子整体产生手性，这种轴称为手性轴或分子的手性与处于手性场合的某些特定原子相关联，如较多原子组成的轴状结构，称此手性分子具有手性轴(axial chirality)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 化合物的手性因素－轴手性Axial chirality• 主要有五种类型手性轴分子：丙二烯类、环己烷类、螺烷类、联芳烃类、金刚烷类高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry •含有手性轴的分子,虽无手性中心但分子整体具有手性，能以一对对映体存.高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 化合物的手性因素－面手性Planar chirality高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 化合物的手性因素－螺手性Helix charality高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2. 手性化合物的表示方法•左旋体和右旋体右旋： d-或(+)- 左旋： l-或(-)-•D和L系统 主要在糖类和氨基酸类上高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry •R和S系统高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry a）、顺序规则• 原子序数大的基团优先于小的，原子序数相同的同位素质量中的优先于轻的。

• 若基团直接连在手性因素上的原子相同时，则由第二个原子的原子序数来决定其优先顺序；若仍然相同时，则由更后原子的原子序数来确定.• 若基团中含有重键，可将它看成是连有两个或三个相同的基团高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry b）、手性规则i)具有手性中心的化合物a>b>c>d, a-b-c为顺时针方向，则此手性中心构型为R型，反之逆时针方向，则此手性中心构型为S型举例:• 当基团有叉链时，则应先将同一基团中的叉链进行比较，然后以优先的叉链相比较，确定优先顺序S)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 手性碳上连有的基团结构相同，仅构型不同，则以cis优先于trans，R优先于S确定优先顺序ii)、具有手性轴的化合物iii)、具有手性平面的化合物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry （3）α，β惯例主要在甾体和有关化合物（萜类、生物碱）中采用，环上(纸平面上）的基团为β构型，环下(纸平面下）的基团为纸平面下）的基团为α构型构型高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3)相对构型及标记（1）具有手性中心分子的相对构型 R*，S*（1R*，，3S*)-1-溴溴-3-氯环己烷氯环己烷（2）E 、 Z 惯例: 将双键中同一个碳上所连基团排序，不同碳上的两个优先基团在同一边的称Z，在两边的称E。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • （3）取代单环相对构型的标记• 在单环化合物中，不同环碳上两个取代基相对位置，通常用cis, trans标记（不用E ， Z 惯例），应注意此时环必须是最大限度的伸展形式高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry （4）稠环相对构型的标记全氢稠双环系统环与环之间的稠合状况可按cis,trans标记• 在桥双环系中环上取代基相对位置可用 exo (外型）、endo（内型）标记凡与桥平面处于平行或接近平行的基团标记为 endo ，反之为 exo 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry （5）赤式/苏式(erythro/threo） 惯例：•表示含有两个手性中心化合物的小基团、中基团（链状化合物）的 相对构型•由碳水化合物的命名而来，用来表述相邻立体中心的相对构型•赤式异构体指在Fischer投影式中相同或相似取代基在垂直链的同侧；苏式异构体指位于异侧高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 6、syn/anti ：C.H.Heathcock等于1980年建议的命名（广泛见于文献中）syn/anti是描述两个取代基对于环上某平面的相对构型的是描述两个取代基对于环上某平面的相对构型的前缀 .syn指同侧 , 而anti指异侧：在直链化合物中，有时也用syn或anti表示这相邻有关取代基在同侧或异侧。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 三、前手性概念及其标记1、、前手性概念非手性分子中存在着只有手性物体（手性试剂、酶等）才能区分的配基或面则此无手性分子是前手性（prochirality) 分子.对映异构体无手性分子中高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性分子非对映异构体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2、前手性的标记1 ） Pro-R/ Pro-S 惯例 当用D取代H1，得（R）构型，则H1是Pro-R当用D取代H2，得（S）构型，则H2是Pro-S高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2）Re /Si 惯例关于面选择性的立体化学描述：三个取代基a, b, c的的CIP优先性顺序为优先性顺序为a>b>c，则向着观察者的以顺时针，则向着观察者的以顺时针取向的面称为Re，a→b→c以逆时针取向的面称为SiRe 和 Si 的取向高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 第二节 立体异构体的分类Categorization of Stereoisomers高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1、概念、概念:• 立体异构体：其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但构型或构象不同的化合物。

• 构型指分子内原子与原子团在空间“固定”的排列关系，如旋光异构、顺反异构• 构象指具有一定构型的分子由于单键的旋转或扭曲使分子内原子与原子团在空间产生不同的排列现象高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 两种异构体A和B是否具有相同的连接顺序？构造异构立体异构A与B具有相互不能重合的实物与镜像关系？否非对映异构体是对映异构体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 对映体(enantiomers): 其分子为互相不可重合的镜像的立体异构体• 非对映异构体(diastereoisomers): 对于分子中具有二个或多个非对称中心，并且其分子互相不为镜像的立体异构体，例如，D-赤藓糖和D-苏阿糖：常简称为“非对映体”非对映体在立体异构体的范畴之内高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 对映异构体与非对映异构体•在分子中含n个互异的不对称因素时(大多数指不对称原子时))该化合物就可能有n 对对映体和2 n 个立体异构体。

• 例如:丁醛糖有二个不对称碳， 二对对映体，4个立体异构体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry （± ）酒石酸外消旋体(-)-(S, S) (+)-(R, R)（m）酒石酸内消旋体（分子中有对称面）meso (R, S 或或 S, R)酒石酸的两种对映体和内消旋体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 氯代苹果酸高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 外消旋：以外消旋体或两个对映体的等量混合物存在，以符号(+)示之• 外消旋体：外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固体溶液• 内消旋化合物：分子内具有2 个或多个不对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的化合物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 外消旋化：一种对映体转化为两种对映体的等量混合物如果转化为二个对映体其量不相等，称为部分消旋化 手性分子 无手性分子外消旋体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 差向异构化： 在一个分子中存在两个以上手性碳原子，而在反应中仅仅改变其中一个手性碳原子的构型，这类反应称为差向异构化反应。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.非对映体非对映体非对映体: :具有相同化学组成，但不是镜像，具有相同化学组成，但不是镜像，在分子的一个或多个不对称中心具有不同的在分子的一个或多个不对称中心具有不同的构型而彼此不同的物质构型而彼此不同的物质diastereomerdiastereomer高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 光学活性测定方法Measurement of Optical Activity高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1、光学活性：、光学活性：化合物将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质需要区别的概念：• 光学异构体：对映体的同义词，但现在已不常用，因为有一些对映体在某些光波长下并无光学活性• 光学纯度：根据实验测定的旋光度，在两个对映异构体混合物中，一个对映体所占的百分数现在常用对映体过量 (e.e., enantiomeric excess)百分数或百分数或“e.e. %”来来代替。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry •对映体过量百分数对映体过量百分数（（%e.e．）．）•非对映体过量百分非对映体过量百分数（数（%d.e．）．）er enantiomerenantiomer ratio ratio 对映比率对映比率 dr diastereomericdiastereomeric ratio ratio 非对映比率非对映比率 2. 对映体组成的测定 对映体过量（enantiomeric excess, e.e.）：化合物样品的对映体组成可用术语对映体过量或者e.e.%来描述，表示一个对映体对另一个对映体对另一个对映体的过量化合物的分子式中有一个以上的不对称中心时，他的非对映体组成可描述为“非对映体过量（diastereoisomeric excess, d.e.）”,”%, d.e.”指的是一个非对映体对其他非对映体的过量高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry i)比旋的测定式中： α = 测定的旋光值 L = 样品池的光路长度（dm） c = 浓度（g/100mL） D = 用于测定的光波长，通常是D线 20 = 测定时的温度高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry China Pharmaceutical Universityii) 光学纯度(%)计算光学纯度(P%) = [a]测定值测定值 / [a]绝对值绝对值 × 100%例 . 若一个化合物的比旋测得值为 -16.3(c=0.97,MeOH) ，又已知该化合物绝对纯的比旋值为 -17.9 (c =1.16, MeOH).该化合物的 e.e. 值 : 16.3/17.9 × 100%= 91%中国药科大学China Pharmaceutical University高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry ••3、对映体组成测定的主要方法• 测定方法原则1. 手性柱色谱法 :1) GC: 仪器分析最终对象为 ”非对映体混合物”.适于挥发性、对热稳定化合物。

基于分子缔合导致的手性识别（手性柱上研究对象与固定相相互作用），将对映体分离高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2）、高效(手性柱)液相色谱(HPLC)方法HPLC ：手性固定相法 ——是指在色谱担体上涂渍（或化学建合）一种能拆分对映体的手性选择剂（又称手性拆分剂）• 方法可靠、高效、快速、自动化操作的优点高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 近年来，毛细管电泳(CE)在拆分手性化合物方面也是一种重要工具高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2、用于NMR分析的手性衍生化试剂手性衍生化试剂是一种对映纯的试剂，用于将样品转化为相应的非对映体 ，然后用于 NMR 谱识别高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 优点 ：• Mosher酸中羧基不存在α-质子，手性α-C的差向异构可以避免。

•三氟甲基引入可用19FNMR分析衍生物•甲氧基在3.5ppm处单峰可作积分参考高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.用手性位移试剂法:原理: 基于被测定的手性化合物和用于分析的手性试剂造成的手性环境间的非对映性的相互作用，使被测对映体化合物象非对映体一样在谱图上表现出来高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 4、绝对构型的测定1) X 射线衍射法：高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 具有手性轴的联苯类双咔吧唑化合物 .高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2)手性光学法（Chiroptical Spectra）• 利用Cotton效应推测手性分子的绝对构型•Cotton效应（效应（CE）：体现比旋度或比椭圆度对波长的）：体现比旋度或比椭圆度对波长的依赖性•适用于具有光学活性发色团or色群(Chromophores)的分子，发色团有强π—π*跃迁带，且具有高度对称性。

旋光谱（Optical rotatory dispersion，，ORD）：比旋度）：比旋度为纵坐标，波长（200-600nm）为横坐标圆二色散(Circular Dichroism, CD): 比椭圆度为纵坐标，波长（200-600nm）为横坐标高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry ORD谱：谱：△5- 胆甾酮 的Cotton谱线高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry CD测定针对特定发色团，测定针对特定发色团，ORD测定受所有发色团影响测定受所有发色团影响因此，CD比ORD更有用ORD 中中 ，， 17- 酮酮 在在 300nm 处处 有有 强强 正正 性性 Cotton 效效 应应 ，， 但但 被被 共共 轭轭 烯烯 烃 的 负 性Cotton效应掩蔽效应掩蔽CD中，中， 17-酮在酮在300nm处的正性处的正性Cotton效应很明显效应很明显通过与已知绝对构型的化合物的CD谱比较，推知待测化合物的绝对构型高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3) 化学相关法：将欲测定的分子通过化学方法转化成已知构型的化合物，然后从它们的旋光符号或相应的 GC 、 HPLC，推导出其绝对构型来。

高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 例：从(-)-扁桃酸构型判定(+)-苯基乳酸的绝对构型高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3) Prelog 法Prelog法是一种将手性仲醇（两边取代基是烷基）的绝对构型与法是一种将手性仲醇（两边取代基是烷基）的绝对构型与经过反应产生的光学活性a-羟基酸的绝对构型关联起来的经验规律反应优势过渡态 7a >7b >> 7c *RL，RM分别指连接羟基碳两边的大中取代基Prelog规律规律, 三种反应过渡态的构象分析高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 测定构型两个用处：1）醇构型已知，推出羟基酸的构型；2）羟基酸构型已知，推出醇的构型高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 4) Horeau 法这是一种基于动力学拆分的用来测定仲醇绝对构型的方法高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 5) NMR 法： MTPA酯方法测定醇绝对构型酯方法测定醇绝对构型MTPA酯方法测定醇绝对构型的模型酯方法测定醇绝对构型的模型高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 应用这个方法测定仲醇绝对构型的程序如下：(1). 对(R)-和(S)-MTPA酯，指认尽可能多的醇部分的质子信号 .(2). 对 ( R )- 和 ( S )-MTPA酯的上述质子的各相应的δ值，进行Δδ = δ S −δ R 的计算。

3). 将具有正的Δδ的质子放在图中模型 B的右侧，将负的Δδ值的质子放在模型的左侧 .(4). 搭建所研究的化合物的分子模型，确认所有已指认的正Δδ值和负Δδ值的质子在 MTPA平面的左侧和右侧都能找到然后模型B所示，即为欲测定的醇的绝对构型高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry a R=H ； b R=MTPA Δδ = δ S −δ R (ppm) 62化合物转变为MTPA酯后，其用NMR 方法计算下来的Δδ值：分子的右侧(CH3) Δδ为正，左侧Δδ为负，因此该仲醇的绝对构型为(R)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 对映体的拆分•结晶法•生物拆分•色谱法手性消除构建手性分离环境高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 结晶法•直接结晶法直接结晶法 利用外消旋体具有形成聚集体的性质，直接将利用外消旋体具有形成聚集体的性质，直接将其从溶液中结晶析出其从溶液中结晶析出•间接结晶法间接结晶法 将对映异构体与光学纯的化合物形成非对映异将对映异构体与光学纯的化合物形成非对映异构体，然后利用非对映异构体的溶解度差别，构体，然后利用非对映异构体的溶解度差别，使其中一个异构体结晶析出使其中一个异构体结晶析出高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 直接结晶u自发结晶自发结晶u优先结晶优先结晶u逆向结晶逆向结晶u外消旋体的不对称转化和结晶拆分外消旋体的不对称转化和结晶拆分高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 自发结晶u只有只有5％％~10%的有机物能形成聚集体，自发结晶的有机物能形成聚集体，自发结晶u可将非聚集体的有机物衍生转变成具有聚集体性质的固体可将非聚集体的有机物衍生转变成具有聚集体性质的固体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 优先结晶 在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种，使该对映异构中一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍过量而造成不对称环境，旋光性与该体稍过量而造成不对称环境，旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶析出晶种相同的异构体就会从溶液中结晶析出高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry D,L- -氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图 D,L-氨基醇水溶液氨基醇水溶液D-氨基醇，氨基醇，80℃冷至冷至20℃D-氨基醇晶体氨基醇晶体母液母液80℃浓缩浓缩冷至冷至20℃L-氨基醇晶体氨基醇晶体母液母液高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 逆向结晶法 在外消旋体系中加入手性外加物在外消旋体系中加入手性外加物S’，，S’能立体能立体选择地吸附在一种对映体结晶的表面使晶体生选择地吸附在一种对映体结晶的表面使晶体生长变慢，从而使另一对映体结晶析出。

长变慢，从而使另一对映体结晶析出高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 外消旋体外消旋体手性添加物手性添加物首先沉淀出的对映体首先沉淀出的对映体苏氨酸苏氨酸(S)-谷氨酸谷氨酸(R)-苏氨酸苏氨酸组氨酸组氨酸(S)-苯丙氨酸苯丙氨酸(R)-组氨酸组氨酸苯基羟基丙酸苯基羟基丙酸(S)-苯丙乳酸苯丙乳酸(R)-苯基羟基丙酸苯基羟基丙酸高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 外消旋体的不对称转化和结晶拆分(R,S)-ARA+SA50% 50%初始溶液初始溶液SA缓慢结晶缓慢结晶100％％适合用于α手性碳原子上含有H 原子的羰基化合物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 间接结晶法 将具有相同性质的对映体转变为具有不同性质的非将具有相同性质的对映体转变为具有不同性质的非对映体来进行分离对映体来进行分离(+)-酸酸(-)-酸酸+(-)-碱碱(+)-酸酸· (-)-碱碱(-)-酸酸· (-)-碱碱(+)-酸酸· (-)-碱碱(-)-酸酸· (-)-碱碱(-)-碱碱(-)-酸酸手性试剂衍生手性试剂衍生 分离非对映体分离非对映体 分解或还原单个对映体分解或还原单个对映体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry (+)_-扁桃酸的拆分CHOHCOOH*-扁桃酸_(+)(-)-麻黄碱OH-(-)-麻黄碱 盐酸盐(-)-麻黄碱-(-)-麻黄碱(-)-扁桃酸(+)-扁桃酸 -+乙醇结晶拆分--扁桃酸(+)(-)-麻黄碱-扁桃酸(-)-(-)-麻黄碱H++HCCOOHL-(+)-扁桃酸D-(-)-扁桃酸COOHCHOHHOH高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 拆分剂拆分剂（（1 1）容易与外消旋体中的两个对映体结合生成）容易与外消旋体中的两个对映体结合生成非对映异构体。

拆分后，又容易再生出原来的非对映异构体拆分后，又容易再生出原来的对映体如酸碱反应如酸碱反应2 2）所形成的非对映异构体溶解度有较大的差）所形成的非对映异构体溶解度有较大的差别，其中之一容易结晶别，其中之一容易结晶 (选择合适溶剂选择合适溶剂））（（3 3）拆分剂应达到旋光纯拆分剂应达到旋光纯4 4）拆分剂应廉价易得，或可方便回收）拆分剂应廉价易得，或可方便回收 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 用于拆分酸的拆分试剂用于拆分酸的拆分试剂用于拆分碱的拆分试剂用于拆分碱的拆分试剂高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 用于拆分羟基的拆分试剂用于拆分羟基的拆分试剂用于拆分醛和酮的拆分试剂用于拆分醛和酮的拆分试剂樟脑的半缩醛二聚体樟脑的半缩醛二聚体高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry Dutch Resolution（家族拆分剂法）（家族拆分剂法）• 99年9月在英国剑桥召开的国际手性学术会议上，Vries T发展了一种称为“Dutch Resolution”的新的非对映体结晶方法•采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族，代替单一的手性拆分剂进行拆分•大大地扩展了化学拆分方法实际应用，结晶速度快,收率高（几乎定量）,纯度高（e.e>90%)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry Resolution of racemates with mixtures of reagentsVries T et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37:2349高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 复合拆分和包合拆分u 复合拆分：适用于具复合拆分：适用于具ππ电子的外消旋的烯烃、芳香族电子的外消旋的烯烃、芳香族化合物以及富有孤对电子的元素有机化合物化合物以及富有孤对电子的元素有机化合物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry u包合拆分：利用非共价键体系的相互作用而使外包合拆分：利用非共价键体系的相互作用而使外消旋体与消旋体与手性拆分剂手性拆分剂发生包结发生包结OHOHHO环糊精，冠醚环糊精，冠醚高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 色 谱 法高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry TLC分离芳香醇胺对映体分离芳香醇胺对映体 用用D-10-樟樟脑脑磺磺酸酸铵铵作作为为手手性性离离子子对对试试剂剂添添加加到到流流动动相相中中，，在在普普通通的的GF254薄薄 层层 硅硅 胶胶 板板 (2.5×10cm) 2~4℃展展 开开 ，， 拆拆 分分 拉拉 贝贝 乐乐 尔尔(Labarol)和和倍倍他他乐乐克克(Batarock)两种芳香醇胺药物对映体。

两种芳香醇胺药物对映体a)LabarolCH2Cl2-CH3OH (67:33)，，含含D-樟脑磺酸铵樟脑磺酸铵6.8 mmol / L (b)BatarockCH2Cl2-CH3OH(60:40)，，含含D-樟脑磺酸铵樟脑磺酸铵6.8 mmol / L a. Labarol b. Batarock高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 液相色谱的制备拆分•天然吸附剂（淀粉、天然吸附剂（淀粉、糖等）糖等）•纤维素衍生物纤维素衍生物•手性聚合物手性聚合物•基于蛋白质的固定相基于蛋白质的固定相•ΠΠ- -酸和酸和ΠΠ- -碱固定相碱固定相•用于配位体交换的手用于配位体交换的手性相性相高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry HPLC拆分氧氟沙星拆分氧氟沙星 国国内内使使用用外外消消旋旋的的OFLOXCIN,OFLOXCIN,而而日日本本已已开开发发左左旋旋氧氧氟氟沙沙星（星（LEVOFLOXCINLEVOFLOXCIN））, ,商品名商品名CravitCravit。

6 mmol/L L-phe + CuSO4+15%CH3OH (pH3.5)，Shim-Park PREP ODS (20mm×25cm), 4.6mL/min, 293nm, 0.5ml15g/L (±)-OFLS-(-)-OFL R-(+)-OFL 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 三.手性技术—手性化合物的获得手性化合物的获得+对映体拆分对映体拆分+不对称合成不对称合成高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 对于立体选择合成，我们真正关心的是：如何获得选定立体结构的产物？？高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 一、不对称合成的概念及发展不对称合成是近代有机合成十分活跃的一个领域近30年来，有机化学领域中最重要的突破之一是不对称催化的发明和应用手性合成技术即不对称合成技术，一种含对映位基团或对映位面的非手性化合物，与光学纯的化合物（手性试剂），反应形成新的光活性化合物，是对映选择合成的一种有效方法，文献上常叫“不对称合成”。

属于立体选择性反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry •• 不对称合成发展四个阶段：（1）手性源的不对称反应（chiral pool）手性源S*经不对称反应进入了新的手性化合物T*中2） 手性辅助剂的不对称反应（chiral auxiliary） • 在原料分子中引进的手性结构对反应的立体取向具指导作用，使反应中新生成的手性中心的两种可能构型在数量上有明显不同(使反应朝空间有利的那个方向进行),这种试剂称手性辅助试剂.高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry （3）手性试剂的不对称反应 （chiral reagent）底物A在进行不对称反应中加入手性试剂S*，得到反应产物为新的手性化合物T*，而手性试剂能部分回收4）不对称催化反应（chiral catalysis）• 不对称催化反应是合成大量手性化合物最经济和实用的技术 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性辅助剂的不对称反应• 应用手性辅助剂是合成光学纯化合物的一个有效方法。

• 该法是在分子内引入一个手性辅助部分，用这个部分来控制反应中心的立体化学，生成的产物是非对映异构体，通常可用柱色谱分离，最后去掉这个手性的辅助部分• 现在最常用的辅助剂是美国哈佛大学Evans开发的噁啉酮（oxazolidinone）和瑞士日内瓦大学Oppolzer开发的樟脑磺内酰胺（camphorsultam）• 噁啉酮作为重要的手性辅助试剂，在酰胺的α-位可以借助碱进行不对称烃基化学反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 不对称催化反应发展：• 美国孟山都公司Knowles和德国的Horner在1968年分别发表了手性膦配体与铑金属配合物组成的手性催化剂进行的不对称均相催化氧化反应——不对称催化反应中高对映体选择的首次成功实例，开拓了不对称催化合成反应新领域，至今仍是国际有机化学界的热点研究领域• W.S.Knowles、野依良治、、野依良治、K.B.Sharpless也因他们在手性技术中的杰出成就获得了2001年的诺贝尔化学年的诺贝尔化学奖。

奖高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry • 不对称催化氢化反应是世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应• 包括碳碳双键、碳氧双键、碳氮双键的不对称催化氢化• 现已用于手性药物如L-多巴、s-萘普生、s-异丁基布洛芬的工业生产高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry William S. Knowles Ryoji Noyori K. Barry Sharpless 1/4 of the prize 1/4 of the prize1/2 of the prize"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions" "for his work on chirally catalysed oxidation reactions" The Nobel Prize in Chemistry 2001高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry u双不对称合成双不对称合成u不对称氧化不对称氧化u不对称氢化及还原不对称氢化及还原u不对称不对称C-C键形成键形成高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 双不对称合成 由手性试剂和手性底物产生的双重不对称诱导由手性试剂和手性底物产生的双重不对称诱导作用而进行的不对称合成。

作用而进行的不对称合成 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry u双不对称合成双不对称合成u不对称氧化不对称氧化u不对称氢化及还原不对称氢化及还原u不对称不对称C-C键形成键形成高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 不对称氧化•烯丙醇的不对称环氧化烯丙醇的不对称环氧化•非官能团化的烯烃的不对称氧化非官能团化的烯烃的不对称氧化•内消旋环氧化合物的失对称反应内消旋环氧化合物的失对称反应•烯烃的不对称双羟化反应烯烃的不对称双羟化反应•不对称羟氨化反应不对称羟氨化反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry Sharpless反应反应烯丙醇的不对称环氧化试剂廉价、底物广泛、对映选择性高，且通过选择试剂廉价、底物广泛、对映选择性高，且通过选择合适手性的酒石酸酯和合适手性的酒石酸酯和(Z)或或(E)构型的烯丙醇，可以构型的烯丙醇，可以构建所需的环氧化产物的绝对构型构建所需的环氧化产物的绝对构型高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry Sharpless环氧化得到的环氧醇可进行随后的区域和环氧化得到的环氧醇可进行随后的区域和立体控制的亲核开环反应，再经进一步官能团变换立体控制的亲核开环反应，再经进一步官能团变换就能获得多种多样对映体纯的化合物就能获得多种多样对映体纯的化合物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 非官能团化的烯烃的不对称氧化金属配合物催化金属配合物催化常用的氧化剂为：亚碘酰苯常用的氧化剂为：亚碘酰苯PhIO 次氯酸钠次氯酸钠NaClO高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手性酮催化手性酮催化OxoneTM:一种过氧硫酸氢钾制剂的商品名一种过氧硫酸氢钾制剂的商品名对于反式烯烃和三对于反式烯烃和三取代烯烃一般能得取代烯烃一般能得到高对映选择性到高对映选择性高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 内消旋环氧化合物的失对称反应环氧化催化剂环氧化催化剂路易斯酸活路易斯酸活化环氧化物化环氧化物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 内消旋化环氧化物内消旋化环氧化物外消旋化环氧化物外消旋化环氧化物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 烯烃的不对称双羟基化DHQD-OAc: 9-乙酰氧基二氢奎尼定乙酰氧基二氢奎尼定DHQ-OAc: 9-乙酰氧基二氢奎宁乙酰氧基二氢奎宁高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry AD-mix-α 和和AD-mix-β（商品化的双羟基试剂）（商品化的双羟基试剂）手性催化剂＋锇源＋氧化剂手性催化剂＋锇源＋氧化剂在氮源供体存在在氮源供体存在下，可以催化不下，可以催化不对称羟氨化对称羟氨化高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 不对称氢化及还原反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 不对称催化氢化不对称催化氢化高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 硼杂噁唑烷（硼杂噁唑烷（CBS反应试剂）反应试剂）Yield: > 99%e.e.: 94%高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 不对称C-C键的生成不对称亲核加成反应不对称亲核加成反应不对称不对称α-烷基化烷基化反应反应不对称醇醛反应不对称醇醛反应不对称不对称D-A反应反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 底物控制的碳碳键生成反应底物控制的碳碳键生成反应磺内酰胺：手性辅基磺内酰胺：手性辅基(x’)制备对映纯的氨基酸制备对映纯的氨基酸高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 手手性性中中心心的的自自我我再再生生高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 不对称醛醇反应不对称醛醇反应N-酰基噁唑烷酮酰基噁唑烷酮Evans辅剂辅剂高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 试剂控制或催化的不对称碳碳键生成反应试剂控制或催化的不对称碳碳键生成反应1）羰基的不对称亲核加成反应）羰基的不对称亲核加成反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2）不对称醛醇反应）不对称醛醇反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 用于不对称醛醇反应的手性试剂用于不对称醛醇反应的手性试剂高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3）不对称）不对称D-A反应和环丙烷反应反应和环丙烷反应。