高中化学竞赛中的有机合成设计原理及实战训练.pdf

合成设计原理主要内容 合成设计的基础知识 逆合成分析 逆合成分析的应用 选择性控制合成设计 合成路线评价第一节 合成设计的基础知识要既能扎扎实实地掌握有机合成的技术，又能机动灵活地领会有机合 成的策略，首先要全面了解有关有机合成及路线设计的基础知识基本知识包括： 有机合成的要点，有机合成路线设计的基本方法，有 机合成反应的选择性，碳链的官能团化与官能团的转化以及合成子的理论等 有机合成的要点回顾1)以周期表为依据2)以羰基化合物为中心3)键结（bonding）的方式和键的极性4)等价体（Equivalent）5)氧化态6)反应的种类1.以周期表为依据虽然古老的说法认为有机化学只是Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ和卤素的化学，但现代有机合成化学已经扩充到周期表中各种元素，进行各种类型的反应如硼、硅、磷、硫、砷等元素参与的为中心的 元素有机化学 ；卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质，就形成了 有机氟化学 有机金属化学 （尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机与有机之间构筑了一座广宽的桥梁就涉及元素的种类来说，有机化学和无机化学已逐步接近。

2.以羰基化合物为中心在众多有机基团中，羰基是一种很活泼的基团很多有机反应都涉及这种基团如：醛、酮分子之间的羟醛缩合反应，醛被氧化成羧酸衍生物的反应，醛、酮还原成醇的反应，醛、酮转化为含氮化合物的反应等此类反应在有机合成中居于枢纽地位3.键结（bonding）的方式和键的极性基本的键结（也可叫键联）方式 有两类：碳与碳相结和碳与非碳原子相结（即与官能团相结）有机合成化学中的最根本课题： 碳骨架的建立和碳与官能团的结合有机合成中考虑键结时，应以逻 辑式逆推的方法：将键结切断（disconnection of bonding）形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作 为两个反应物经合成反应发生键结例如，要合成Ｃ－Ｎ的键结，就可考虑键结的极性是δ＋C－Ｎδ－（或是 Ｃ＋与Ｎ－）前者可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类卤代烷与胺作用形成 Ｃ－Ｎ 键结4.等价体（Equivalent）这是有机合成化学中常用的专用术语氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后，水解得甲基酮类RCOR'CNRCO合成子是指可用于有机反应中的合成单位RCOHHCNRCOR'HCNstrong base RCOR'CN5.氧化态氧化态的问题不仅在无机化学中很重要， 在有机化学中同样很重要。

这涉及有机反应中非常重要的氧化还原反应一般说，在有机化学反应中一个分子中某原子的绝对的氧化态并不特别重要，但作用过程中氧化态的变化，即相对的氧化态是很重要的碳原子在各种不同的状态下，氧化态是不同的，是变化的这是有机反应本质的问题甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化态是不同的它们可用还原（氢化）联系起来6.反应的种类（1） 骨架和官能团都无变化OHOOHO（2） 骨架不变，仅官能团变（3） 骨架变化和官能团不变化CH3KMnO4H+CrO3+H2SO4CO2HBr2+ FeCOOHBrO+CH2NN+OCH2NNN2OCH2+-OOCH2N2O（4） 骨架和官能团都变化H+OCO2HCO2HNCH32CO2ONCH3CHOCHONCH3HH+ +OCHHCO2CHHCO2Ca2+H2O2OCO2CO2NCH3Ca2+分子内消除OHHH++H2O蓖麻酸的热裂解（由大变小）H2OCOH24689101113151718COH+HO2CHHH要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学的思维方法，即要有逻辑思维这方面也有一些固定的原则和成熟的方法第二节 逆合成分析1.逆合成法（Retrosynthesis）逆合成法是有机合成路线设计 的最简单，最基本的方法。

其他一些更复杂的设计方法都是 建立在此方法的基础上的，所以我们首先要掌握逆合成法（有时也叫做反合成法，antithetic synthesis）整个思路也可称为逆（反）合成分析合成是指从某些原料出发，经过 若干步反应，最后合成出所需的产物最后产物就是合成目标物，或叫 “目标分子 ”（target molecule，T M）进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的 结构出发，逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考 虑由哪些原料合成中间体最后的原料就是 “起始物 ”（starting material，SM）这种方法就是 “逆合成 ”OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et产物 等价物 (试剂 ) 等价物 (中间体 )反应转换目标分子 合成子 (片段 ) 合成子 (片段 )逆合成分析 (Retrosynthetic Analysis )ƒ 目标分子目标分子(Target Molecule):合成目标物合成目标物ƒ 合成子合成子(Synthons): 反合成反合成分析时，分析时，目目标分子切割成的片段标分子切割成的片段(Piece)叫合成子叫合成子反应转换OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et产 物 等价试剂 等价中间体目标分子 合成子 合成子• 等价物 (Equivalent)：与合成子相对应的化合物合成子的分类合成子的分类ƒ 离子合成子：离子合成子：a-合成子合成子——正正离子离子⊕d-合成子合成子——负负离子离子Θƒ 自由基合成子自由基合成子: r - 合成子合成子—— 自由基自由基 •R ƒ 周环反应合成子周环反应合成子: e - 合成子合成子—— 分子分子a-合成子合成子——正正离子离子⊕ ，亲电性，亲电性Ra a0a1a2a3Me3SBrMeMe2P+Me2PClMe2C-OH+MeCoMeMe2P---OMeCOCH2MeCOCH2BrO++CH2-CH=C-OROH+CH2=CHCOOR-COOR合成子等价物官能团d-合成子合成子——负离子负离子Θ ，亲核，亲核性性Rd d0d1,2d1d2d3 MeSH-MeSKCNH2C-CHO-CH3-CHO-SHCN-CN_-CHONH2Li NH2-NH2Me MeLi--R-CH=CH-R-CH=CH X / M-合成子等价物官能团r - 合合成成子子(自由基自由基)e - 合合成成子子(分子分子)合成子名称 合成子 等价物OOH..COOEtCOOEt+COOMeCOOMe(e)(e)(e)(e)(r)(r)+COOMeCOOMe1） 分子简化（Simplication）如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。

21CH3(CH2)3CH2CH2OCH2CH3HRR'CH2OHH2.逆合成分析的操作过程►切断（切断（Disconnection，，简称简称dis））ƒ 找出合成子找出合成子, 按相应规律进行切断按相应规律进行切断（主要依据单元反应）（主要依据单元反应）OHOONOMannich反应合成子disOOHOOHCNHOƒ以特定的骨架片断为合成子指导切断以特定的骨架片断为合成子指导切断1）天然产品结构相似的骨架片断）天然产品结构相似的骨架片断2）易得试剂结构相似的骨架片断）易得试剂结构相似的骨架片断ONMeOHOHOHOH吗啡2,6-二羟基萘ƒ以以““策略性策略性””键为目标进行切割键为目标进行切割1））C—X 邻近的邻近的C—C 键键2））C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等键：酰胺键、酯键、醚键等3））C=C双键双键OHCH3 OHCH3-+CH3CHOCH3CH2MgBrdisO345678912104）稠环的“共同原子”连接键-45678912102-3XSHSHOM345678912105-6O345678912107-81-10XXOX345678912101-66-7XHHO345678912102-71-2XHHOXXOXH****►连接（连接（Connection，，简称简称con））条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）连接后能生成一种理想的合成子（优先选择）连接后能生成一种理想的合成子（优先选择）CHOCHOcon.HHOHHOHOHconOHHOH►重排（重排（Rearrangement，，简称简称rearr））找出分子中重排反应可生成的结构找出分子中重排反应可生成的结构NHOBeckmann重排rearrN OHOHHOHCope RearrOCH2COOHHHOOHHHOHH►官能团转换（官能团转换（FGI、、FGA、、FGR））ƒ 官能团转换三种方式官能团转换三种方式►官能团互换（官能团互换（ FGI ））Functional Group Interconversion►官能团添加官能团添加 （（ FGA））Functional Group Addition►官能团除去官能团除去 （（ FGR））Functional Group Removal（（1）官能团互换（）官能团互换（FGI ））Functional Group InterconversionOFGIFGIFGIOHS SHOHORCH2OH R COOEtRCH2NHR'RCHO+NH2R'NaBH4RCHNHR''R'NaBH4RR'O+NH2R''RCH2NH2RCONH2R-CN R-NO2或或RRO（（2）官能团添加）官能团添加（（FGA ））Functional Group AdditionO(+羧基）（+双键）OCOOHOCNCOORCORNO2CNOHCOOROHCOROHNO2OHOHOHOHOH（（3）官能团去除（）官能团去除（FGR ））OOH去羟基OOOOOHOCHOcon.disFGIFGI甾体 D环的反合成分析– 官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 ——替代目标分子（ Alternative target molecule）FGICO2Et狄-奥CO2Et+FGA2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性OCHO1,5-二羰基OCHOOCO2Et+逆合成分析基本原则逆合成分析基本原则►对称切断可简化合成路线对称切断可简化合成路线►不稳定结构先切断、或先转化官能团不稳定结构先切断、或先转化官能团►影响反应活性或选择性的基团先转化影响反应活性或选择性的基团先转化► C—X键相邻键相邻的的C—C键优先切断键优先切断► C —Z键键优先切断优先切断(酰胺、酯、醚酰胺、酯、醚)►切割点靠近中部可提高合成汇聚性切割点靠近中部可提高合成汇聚性► C—C键优先切断多分叉点键优先切断多分叉点►多环分子公共原子间的键优先切断多环分子公共原子间的键优先切断► C=C优先切断优先切断►饱和碳链添加至活基，饱和碳链添加至活基，多分支优先添加多分支优先添加第三节第三节逆合成分析应用逆合成分析应用1.一基团切断合成设计2.二基团切断合成设计3.非逻辑切断合成设计4.杂原子化合物合成设计5.环状化合物合成设计►醇的合成设计醇的合成设计►醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计►烯烃的合成设计烯烃的合成设计►芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计►羧酸的合成设计羧酸的合成设计1.一基团切断合成设计一基团切断合成设计。